辛德勒病，I 型
SCHINDLER 病
辛德勒型神经轴索营养不良症
α-N-乙酰氨基半乳糖苷酶缺乏症，I 型
NAGA 缺乏症，I 型
此条目中代表的其他实体：
α-N-乙酰氨基半乳糖苷酶缺乏症，III 型，包括
NAGA 缺陷，III 型，包括
辛德勒病，III 型，包括
有证据表明 I 型和 III 型辛德勒病是由 α-N-乙酰氨基半乳糖苷酶基因（NAGA；NAGA）纯合或复合杂合突变引起的。104170）在染色体 22q13 上。
▼ 说明
α-N-乙酰氨基半乳糖苷酶（NAGA）缺乏症是一种非常罕见的溶酶体贮积症。它在临床上具有异质性，有 3 种主要表型： I 型是婴儿期发病的神经轴突营养不良；II型，也称为神崎病（609242），是一种成人发病的疾病，以弥漫性体血管角化瘤和轻度智力障碍为特征；III型是一种具有轻度至中度神经系统表现的中间疾病（Desnick和Schindler，2001）。
▼ 临床特征
辛德勒病，I 型
Van Diggelen 等人（1987，1988）报道了一对德国远亲夫妇的 2 个儿子患有 I 型溶酶体 α-N-乙酰氨基半乳糖苷酶缺乏症。从 9 个月大开始，男孩们表现出神经系统症状和发育迟缓，随后精神运动迅速恶化。到了 2.5 岁和 4 岁时，他们“基本上丧失了以前获得的运动和语言技能。”生长发育正常。计算机断层扫描正常，无器官肿大、面容明显粗化或骨骼发育不良。薄层色谱法证实了尿寡糖的独特异常模式。培养的成纤维细胞、白细胞和血浆中的 NAGA 水平非常低，而健康兄弟的这些水平则正常。父母双方的酶活性均正常或降低。1 名患者尿液中的一种主要中性寡糖被鉴定为 A 型血型决定因素，即末端带有 α-N-乙酰半乳糖胺的三糖。年龄较大的男孩是 A 型血型分泌者，其尿液中该产品的浓度是正常的 5 倍。小男孩的血型为 O，不会分泌这种三糖。Schindler等人（1988）报道，受影响的德国男孩在3至4岁时表现出严重的精神运动迟缓、肌阵挛发作、皮质姿势、视神经萎缩、失明、明显的长束征以及完全失去与环境的接触。不存在其他溶酶体贮积病的内脏特征。周围神经的超微结构检查没有异常，而直肠粘膜含有营养不良的自主神经轴突，具有“管状水泡”物质，符合神经轴突营养不良的诊断。
Wang等（1988）指出van Diggelen等（1987）报道的兄弟的临床病程和神经病理学表现与Seitelberger病（神经轴突营养不良的婴儿型）相似（256600）。在灰质末端轴突的组织学和超微结构中观察到特征性的“球体”。他们得出的结论是，这种疾病（他们称之为辛德勒病）是婴儿轴突营养不良症的一种常染色体隐性遗传形式。Schindler 等人（1989）也将这种疾病描述为神经轴突营养不良。
Wolfe 等人（1995）报告了 van Diggelen 等人（1988）报告的受影响男孩的神经病理学发现。在末端和前末端轴突中观察到广泛的球状体形成。新皮质和外周自主神经轴突包含管状泡状和片状膜阵列、突出的针状裂隙和电子致密的轴浆基质。没有观察到与各种神经病性溶酶体贮积病类似的其他改变。这些发现与赛特尔伯格病中的发现非常相似。
Keulemans 等人（1996）报告了 van Diggelen 等人（1987）所描述的男孩的一位受影响的远亲。他一直发育正常，直到 7 个月大时出现抽搐。他在 18 个月时因长时间抽搐导致呼吸暂停而缺氧而死亡。在他生命的最后三个月里，发育停止了。Keulemans等人（1996）指出，最初的兄弟在11岁和12岁时还活着，但仍处于持续的植物人状态。
Bakker等人（2001）报道了一名3岁男孩，其父母是摩洛哥近亲所生，患有α-NAGA缺陷。他患有先天性双侧白内障，尿液中寡糖模式异常，提示 α-NAGA 缺乏。12 个月大时，他的神经运动发育出现轻微延迟，并在接下来的两年中变得更加突出。大脑核磁共振显示弥漫性白质异常，伴有继发性对称脱髓鞘。未进行组织病理学研究。先证者和他 7 岁的健康兄弟在白细胞中检测不到 α-NAGA 活性，并且在成纤维细胞中严重缺乏。两名患者的血型都是 O。父母的 α-NAGA 活性与杂合性一致。Bakker et al.（2001）指出，除了α-NAGA活性之外，其他因素必定在表型中发挥作用，因为两兄弟具有截然不同的表型。Bakker等人（2001）也评论说，自1987年以来，NAGA缺乏症伴神经轴索营养不良的报道尚未见报道，并提出van Diggelen等人（1988）最初报道的德国男孩可能患有两种疾病：α-NAGA缺乏症和α-NAGA缺乏症。神经轴突营养不良。近亲家庭中可能会意外发生两种孤立的单基因疾病，德国男孩的情况就是如此。
辛德勒病，III 型
De Jong et al.（1994）报道了 2 名荷兰同胞患有 α-NAGA 缺陷。先证者是一名 11 个月大的女孩，患有全身性癫痫发作和持续性轻度寡糖尿。对血浆、白细胞和成纤维细胞的酶学研究揭示了 α-NAGA 缺乏。淋巴细胞的电子显微镜检查显示没有空泡化，但培养的成纤维细胞与螺旋波马蒂亚凝集素的孵育显示细胞内含有N-乙酰半乳糖胺的储存材料。异卵双胞胎中的一个无症状弟弟也患有同样的酶缺乏症。De Jong等人（1994）得出结论，这些都是α-NAGA缺乏症的轻度病例。在 de Jong 等人（1994）报道的女孩的随访中，Keulemans 等人（1996）指出她从大约 1 岁起就有精神运动性迟缓。弟弟三岁时仍保持健康。Bakker等人（2001年）报告说，de Jong等人（1994年）报告的受影响女孩的兄弟在8岁时仍然没有临床体征和症状。
▼ 分子遗传学
在van Diggelen等人（1987, 1988）报道的2例患有α-N-乙酰半乳糖胺酶缺乏症的德国男孩中，Wang等人（1990）在NAGA基因中发现了一个纯合的glu325-to-lys（E325K）突变（104170.0001） ）。Keulemans et al.（1996）鉴定出这两个男孩的一位远房亲戚具有相同的纯合突变。
在 de Jong 等（1994）报道的患有 III 型 NAGA 缺陷的荷兰女孩中，Keulemans 等（1996）鉴定出 NAGA 基因中 2 个突变（104170.0001 和 104170.0004）的复合杂合性。在先证者临床上未受影响的 3 岁兄弟中也发现了相同的基因型，作者认为该兄弟可能是 NAGA 缺陷的临床前病例；兄弟的双胞胎姐妹没有该基因型。
Bakker et al.（2001）在一名 NAGA 缺陷的 3 岁摩洛哥男孩身上发现了纯合 E325K 突变。在他临床上未受影响的 7 岁弟弟中也发现了相同的基因型。第三名未受影响的同胞和父母均为突变杂合子。该家族表现出 α-NAGA 缺乏症的极端临床异质性，因为 7 岁时的纯合兄弟没有表现出该疾病的临床或神经系统症状。
▼ 基因型/表型相关性
Keulemans等人（1996）发现，3名患有I型NAGA缺陷的德国男孩在成纤维细胞中保留了残留的NAGA活性，其活性高于2名患有较轻的成人发病的神崎病患者的NAGA活性。他们还指出，与较轻的成年患者中存在空泡形成相比，婴儿病例中没有内脏溶酶体储存的发现。Keulemans et al.（1996）推测额外的因素或基因必定对表型有贡献，甚至提出重症婴儿患者可能患有NAGA缺乏和神经轴突营养不良这两种不同的疾病。
Bakker et al.（2001）回顾了 11 名已知的 α-NAGA 缺乏症患者。这些患者来自德国、日本、荷兰、西班牙、法国/意大利/阿尔巴尼亚和摩洛哥血统的 7 个家庭，表现出从无临床症状到婴儿神经轴突营养不良的极端临床异质性。他们重申了Keulemans等人（1996）的建议，即α-NAGA缺乏不是单一的疾病实体，而是α-NAGA以外的因素导致表型变异。他们进一步推测，重症婴儿患者除了α-NAGA缺乏之外，还患有双重疾病：神经轴突营养不良，但没有因果关系。
