溶质载体家族 22（尿酸盐转运蛋白），成员 12；SLC22A12
有机阴离子转运蛋白 4-LIKE; OAT4L
尿酸盐转运蛋白1; URAT1
HGNC 批准的基因符号：SLC22A12
细胞遗传学定位：11q13.1 基因组坐标（GRCh38）：11:64,591,220-64,602,344（来自 NCBI）
▼ 说明
SLC22A12 基因编码 URAT1，一种调节血液尿酸盐水平的肾脏尿酸盐阴离子交换剂。
▼ 克隆与表达
Enomoto等人（2002）从人肾cDNA文库中分离出SLC22A12 cDNA。他们将这种 cDNA 称为“尿酸转运蛋白 1”的 URAT1，对应于一个由 2,642 个碱基对组成的基因，编码一个由 555 个氨基酸组成的蛋白质，与 OAT4（SLC22A11；SLC22A11；SLC22A11；607097）。亲水作用图预测 URAT1 中有 12 个跨膜结构域，这与 OAT 家族成员中的跨膜结构域相似。URAT1 具有 3 个 N-糖基化共有序列和 2 个环 AMP 依赖性蛋白激酶磷酸化位点。高严格性 Northern 分析显示 URAT1 mRNA 在成人和胎儿肾脏中占主导地位，免疫组织化学分析显示 URAT1 蛋白在肾皮质近端小管上皮细胞中突出。在高倍放大镜下，发现该蛋白质位于近端小管上皮的管腔膜中，但不在远端小管的管腔膜中。
▼ 基因功能
Enomoto等人（2002）证明，注射URAT1 cRNA的非洲爪蟾卵母细胞表现出[14C]尿酸盐的时间依赖性转运活性，但不具有OAT或有机阳离子转运蛋白的各种典型底物的转运活性。URAT1被发现是阴离子的协同转运蛋白，特别是氯离子、溴离子或碘离子，但不是氟离子。Enomoto等人（2002）发现，通过URAT1的尿酸盐转运被有机阴离子选择性抑制，例如乳酸盐、烟酸盐、乙酰乙酸盐、羟基丁酸盐和琥珀酸盐。OATs 的代表性底物对氨基马尿酸（PAH）对 URAT1 的尿酸盐摄取没有抑制作用，这与 PAH 对人体尿酸盐排泄分数没有影响的观察结果一致。苯溴马隆、丙磺舒、保泰松、磺吡酮、非甾体类抗炎药和利尿剂可抑制尿酸盐的摄取。反式刺激实验表明，通过 URAT1 交换尿酸盐的主要抗衡阴离子是有机阴离子而不是无机氯离子。
Thangaraju et al.（2006）发现Cebpd（116898）-/-小鼠中尿酸盐的尿排泄显着升高，尽管Urat1的表达没有改变。然而，Na（+）/乳酸协同转运蛋白Slc5a8（608044）和Slc5a12（612455）的表达在Cebpd -/-小鼠中几乎完全消失。Thangaraju et al.（2006）提出，SLC5A8和SLC5A12对乳酸的重吸收与近曲小管顶膜上URAT1对尿酸盐的重吸收相耦合。
▼ 测绘
Enomoto等人（2002）在BAC克隆（GenBank AC044790）中鉴定了代表SLC22A12基因的序列，该序列对应到染色体11q13，靠近SLC22A11基因。
▼ 分子遗传学
肾性低尿酸血症患者（RHUC1；220150），Enomoto et al.（2002）和Tanaka et al.（2003）鉴定出SLC22A12基因的突变（607096.0001-607096.0003）。
Ichida et al.（2008）在 71 71 名日本低尿酸血症患者中鉴定出 66 名 SLC22A12 突变。W258X突变（607096.0001）是迄今为止最常见的突变，出现在93个等位基因中，其中包括31个纯合子和23个复合杂合子。共鉴定出13个突变，其中3个为新突变（见例如607096.0005；607096.0006）。急性肾衰竭和尿石症分别发生在 21.1% 和 8.5% 的患者中。三名患者患有慢性肾功能衰竭。Ichida等人（2008）通过单倍型分析发现W258X是一个始祖突变，估计年龄为6,820年。
▼ 等位基因变异体（6个精选例子）：
.0001 低尿酸血症，肾病，1
SLC22A12、TRP258TER
一名 48 岁男性，患有特发性肾性低尿酸血症（RHUC1；220150），Enomoto et al.（2002）在SLC22A12基因外显子4内的第774位核苷酸处发现了G到A的转换，导致密码子258（W258X）处色氨酸到终止位点的取代。这种突变是在纯合性中发现的，并且在 180 名随机选择的日本对照个体中未发现。
Tanaka 等人（2003）在 2 名患有遗传性肾性低尿酸血症和运动性急性肾衰竭的兄弟中鉴定出 W258X 突变的纯合性。同胞的父母和所有同胞的 5 个孩子都是突变杂合子。
Ichida等人（2008）通过对31个W258X突变纯合的日本个体进行单倍型分析，估计该突变的历史约为6,820年。这种突变可以追溯到绳文人在日本占主导地位的时期和弥生人开始从朝鲜半岛迁移到日本的时期。
.0002 低尿酸血症，肾病，1
SLC22A12、THR217MET
特发性肾性低尿酸血症（RHUC1；Enomoto et al.（220150），Enomoto et al.（2002）在SLC22A12基因外显子3的第650位核苷酸处发现了C到T的转换，导致第217号密码子（T217M）处苏氨酸被甲硫氨酸取代。这种突变是在纯合性中发现的，并且在 180 名随机选择的日本对照个体中没有发现。
.0003 低尿酸血症，肾病，1
SLC22A12、GLU298ASP
特发性肾性低尿酸血症（RHUC1；Enomoto et al.（220150），Enomoto et al.（2002）在SLC22A12基因外显子5的第894位核苷酸处发现了G到T的颠换，导致密码子298（E298D）处谷氨酸被天冬氨酸取代。这种突变是在纯合性中发现的，并且在 180 名随机选择的日本对照个体中没有发现。
.0004 低尿酸血症，肾病，1
SLC22A12、LEU418ARG
患有肾性低尿酸血症的日本家族成员（RHUC1；220150），Wakida et al.（2005）检测到W258X（607096.0001）的复合杂合性和一个新的突变，即SLC22A12基因中的1253T-G颠换，导致第十次跨膜中leu418到arg（L418R）的取代蛋白质的结构域。与野生型相比，L418R突变体的尿酸转运活性显着降低（P小于0.05），表明它是一种功能丧失型突变。
.0005 低尿酸血症，肾病，1
SLC22A12、ARG90HIS
一名患有肾性低尿酸血症的日本男性（RHUC1；220150），Ichida et al.（2008）在SLC22A12基因中发现了一个纯合的269G-A转换，导致arg90到his（R90H）的取代。另外 9 名受影响个体为 R90H 和 W258X（607096.0001）复合杂合子。
.0006 低尿酸血症，肾病，1
SLC22A12、GLY361VAL
2 名无血缘关系的日本人患有肾性低尿酸血症（RHUC1；220150），Ichida et al.（2008）鉴定了SLC22A12基因中2个突变的复合杂合性：1082G-T颠换，导致gly361-to-val（G361V）取代，以及W258X（607096.0001）。体外功能表达测定表明，G361V 突变蛋白降低了尿酸转运活性。
