ATP 结合框，亚科 B，成员 1；ABCB1
P-糖蛋白1；PGY1
多药耐药蛋白1; MDR1
GP170
阿霉素耐药性
HGNC 批准的基因符号：ABCB1
细胞遗传学定位：7q21.12 基因组坐标（GRCh38）：7:87,503,017-87,713,295（来自 NCBI）
▼ 说明
ABCB1 基因编码一种跨膜转运蛋白 P-糖蛋白，可从细胞中泵出多种外源化合物。ABCB1在多种细胞和器官的质膜中表达，包括血脑屏障（BBB）内皮细胞（Seo et al., 2020总结）。
▼ 克隆与表达
Riordan等人（1985）克隆了编码p170的cDNA，p170是一种在多重耐药细胞膜上增加的糖蛋白（包括Fojo等人（1986）使用的糖蛋白）。
Roninson等人（1986）发现多药耐药性与两个相关DNA序列的扩增有关，分别称为MDR1和MDR2（MDR2也被其他人称为MDR3；见171060）。这些序列是通过与中国仓鼠 mdr 基因的同源性分离的。MDR1 编码 4.5 kb mRNA，并在分析的所有多重耐药人类细胞系中扩增或过表达。没有检测到MDR2对应的mRNA。在一些（但不是全部）多重耐药细胞系中，MDR2 DNA 序列与 MDR1 共扩增。
Ueda et al.（1986）证实MDR1基因编码P-糖蛋白。
Gros 等人（1986）分离出一种 cDNA，将其转移到其他药物敏感细胞后，会产生完全的多重耐药表型。由于 cDNA 是从药物敏感细胞中分离出来的，MDR 一级序列的突变不需要产生多药耐药性；因此，放大是电阻的机制。Chen et al.（1986）和Gros et al.（1986）发现，与肿瘤细胞多药耐药现象有关的一类哺乳动物膜糖蛋白与一类经过充分研究的细菌转运蛋白具有很强的同源性。Chen et al.（1986）报道了人类的MDR cDNA序列，Gros et al.（1986）报道了小鼠的MDR cDNA序列。
▼ 基因功能
MDR1基因编码一种大的跨膜蛋白，它是血脑屏障的组成部分，并起到药物转运泵的作用，将多种药物从大脑转运回血液。对多种结构上不相关的药物同时产生耐药性是癌症化疗的主要障碍。Shen等人（1986）表明，在秋水仙碱、长春花碱或阿霉素中选择的人KB癌细胞中的多药耐药性与称为多药耐药基因座（MDR1）的特定DNA序列的扩增有关。在人类白血病和卵巢癌细胞的多重耐药亚系中也发现了 MDR1 序列表达和扩增的增加。P-糖蛋白-1 的过度表达似乎是哺乳动物细胞对多种抗癌药物表现出耐药性的一致特征，并被认为可以介导耐药性（Kartner et al., 1985；Riordan 等人，1985）。
Pastan 和 Gottesman（1987）给出了有用的评论。
Fojo et al.（1987）测量了人类肿瘤和正常组织中的MDR1 RNA。他们发现MDR1基因在肾上腺中表达水平非常高；在肾脏中处于高水平；在肺、肝、空肠下段、结肠和直肠中处于中等水平；并且在许多其他组织中含量较低。MDR1 基因也在多种人类肿瘤中表达，包括许多但不是全部源自肾上腺和结肠的肿瘤。作者认为，MDR1 RNA 的测量可能是化疗设计中的一个有价值的工具。
Trezise et al.（1992）综述了MDR1与囊性纤维化基因产物（CFTR；602421）。这两个基因都位于染色体 7 的长臂上。这些蛋白质在结构上相关，并且都与上皮氯离子通道活性相关。Trezise et al.（1992）通过原位杂交比较了它们在大鼠中的细胞特异性表达。在所有检查的组织中，发现这 2 个基因具有互补的表达模式，显示出细胞特异性和时间方式的精细调节。他们发现，在单个细胞内，表达可以从一个基因切换到另一个基因，这意味着 CFTR 和 MDR1 的表达可能受到协调调节。当细胞迁移穿过隐窝-绒毛边界时，肠道中的表达从 CFTR 转变为 MDR1。此外，在怀孕时，在子宫上皮中观察到从 CFTR 表达到 MDR1 表达的转变。
Chan等人（1991）通过免疫组织化学方法测量了神经母细胞瘤儿童肿瘤样本中P-糖蛋白的水平，并得出结论：治疗前P-糖蛋白的表达可以预测治疗的成功或失败。
De Lannoy和Silverman（1992）证明MDR1基因产物是负责肾分泌地高辛的顶膜蛋白。该药物的治疗指数较低，据报道，相当多且多样化的共同给药药物与地高辛相互作用，例如奎尼丁、维拉帕米、胺碘酮、螺内酯和环孢菌素，经常导致其毒性蓄积。由于地高辛是内源性手指样糖苷的原型，因此内源性手指样糖苷可能是 P-糖蛋白-1 的天然底物。
一些骨肉瘤中 P-糖蛋白水平升高。Baldini等人（1995）研究了92例接受手术和化疗的四肢高级别骨肉瘤患者的P-糖蛋白状态与预后之间的关系。骨肉瘤中 PGY1 水平升高与诊断后保持无事件概率降低显着相关。在多变量分析中，P-糖蛋白状态和术前化疗后肿瘤坏死的程度是临床结果的孤立预测因素。
MDR1 P-糖蛋白将多种药物挤出质膜。同源 MDR3 P-糖蛋白是磷脂酰胆碱分泌到胆汁中所必需的。van Helvoort等（1996）通过稳定转染上皮细胞，发现MDR1和MDR3定位于顶膜。15 摄氏度时，新合成的各种膜脂的短链类似物在 MDR1 细胞的含顶端白蛋白培养基中回收，但在对照细胞中未回收。MDR 抑制剂和能量消耗减少了顶端释放。MDR3 细胞专门释放短链磷脂酰胆碱。由于在 15 摄氏度时不会发生囊泡分泌，van Helvoort 等人（1996）得出结论，短链脂质在被脂质受体白蛋白提取到中层之前，一定已经被 P-糖蛋白转移穿过质膜。
HIV-1 蛋白酶抑制剂是治疗 HIV-1 感染的有效药物。然而，有限的口服吸收和可变的组织分布使其使用变得复杂。Kim等人（1998）发现P-糖蛋白-1参与其中3种蛋白酶抑制剂的体外转运。口服给药后，携带破坏的 MDR1A 基因的 mdr1a -/- 小鼠的血浆浓度升高 2 至 5 倍，静脉注射后，脑内浓度升高 7 至 36 倍。数据表明，P-糖蛋白限制了这些药物的口服生物利用度和渗透到大脑中。研究提出了通过靶向药理学抑制 P-糖蛋白转运活性可以获得更高浓度的 HIV-1 蛋白酶抑制剂的可能性。
MDR1 在包括白细胞在内的非恶性细胞中表达，但 MDR1 的生理功能尚不清楚。Randolph 等人（1998）鉴定了 MDR1 在抗原呈递树突状细胞动员过程中的生理功能，并帮助阐明这些细胞如何从外周迁移到淋巴结以启动 T 淋巴细胞介导的免疫。
Synold et al.（2001）表明SXR（603065）通过激活MDR1基因的表达来调节药物流出。紫杉醇（Taxol）是一种常用的化疗药物，可激活SXR并增强P-糖蛋白介导的药物清除。相比之下，密切相关的抗肿瘤药物多西紫杉醇（Taxotere）不会激活SXR，并表现出优异的药代动力学特性。多西紫杉醇的沉默特性反映了它无法取代 SXR 中的转录辅阻遏物。Synold et al.（2001）还发现，ET-743是一种有效的抗肿瘤药物，通过作为SXR的抑制剂来抑制MDR1的转录。他们的发现证明了如何操纵 SXR 的分子活性来控制药物清除。
Wang等人（2006）通过持续暴露于紫杉烷类药物，开发了11种MDR1阳性的卵巢癌细胞系多重耐药变体。在 9 个耐药变体中，微阵列分析揭示了染色体 7 中与 MDR1 共激活的一组基因。在其中 6 个变体中，区域激活是由基因拷贝数改变驱动的，具有低水平增益或高水平扩增跨越涉及的地区。然而，其他 3 个变体显示出基因表达增加，但没有伴随基因拷贝数变化。
Sims-Mourtada et al.（2007）表明，Sonic Hedgehog（SHH；600725）信号传导增强了人类癌细胞系对多种结构上不相关的化疗的反应。SHH 激活部分通过以 ABC 转运蛋白依赖性方式增加药物流出来诱导化疗耐药。SHH信号调节ABCB1和ABCG2（603756）的表达，并通过小干扰RNA靶向敲低ABCB1和ABCG2表达，部分逆转SHH诱导的化疗耐药。
Bao et al.（2012）将MDR1确定为microRNA-128（MIR298；614914）。与亲代阿霉素敏感的 MDA-MB-231 细胞相比，成熟加工的 MIR298 的表达在阿霉素抗性 MDA-MB-231 亚克隆中下调。MIR298 下调与 MDR1 细胞质表达上调以及 MDR1 依赖性阿霉素核排除相关。过表达和敲低研究以及 MIR298 模拟基因和报告基因的使用表明，MIR298 通过 MDR1 转录物 3 素 UTR 中的 MIR298 结合位点下调 MDR1 表达。下调的 MDR1 表达允许阿霉素的核摄取和阿霉素介导的细胞毒性。多柔比星耐药 MDA-MB-231 细胞中 MIR298 的下调似乎是由于 miRNA 加工酶 Dicer（606241）的细胞含量减少，并且与细胞 miRNA 谱的深刻改变相关。
Katayama et al.（2014）发现PPP2R3C（615902）刺激蛋白磷酸酶5（PP5，或PPP5C）；600658）丝氨酸磷酸化P-糖蛋白依赖性去磷酸化。PP5/PPP2R3C 的敲低增加了 P-糖蛋白的表达并降低了细胞对化疗药物的敏感性。Katayama等人（2014）得出结论，PPP2R3C/PP5负向调节P-糖蛋白的表达和功能。
Wu等人（2019）发现结核分枝杆菌感染增强了单核细胞源性巨噬细胞（MDM）和感染小鼠肺部的MDR1表达。人类巨噬细胞中 MDR1 的上调需要结核分枝杆菌和 Esx1 分泌系统释放的毒力因子。结核分枝杆菌感染增强了MIR431（611708）的表达，从而导致MIR431介导的HSF1（140580）抑制并增加了MDM中MDR1的表达。MDR1表达的增强增加了巨噬细胞中抗结核药物的排出，降低了细胞内有效的最低抑制浓度，并促进了抗生素治疗期间结核分枝杆菌的存活。
▼ 测绘
Fojo et al.（1986）发现MDR1和MDR2都对应到染色体7。这是通过将这些DNA序列与来自一组人类体细胞杂交体和通过荧光激活分离的个体染色体的DNA杂交来完成的。染色体排序。
Trent 和 Witkowski（1987）利用原位杂交和对成纤维细胞系和染色体 7 缺失的人/小鼠体细胞杂交体的研究，将人 MDR1 基因分配到 7q21-q31 区域。
Callen等（1987）通过原位杂交将MDR1位点定位于7q21.1。
Martinsson和Levan（1987）利用原位杂交证明小鼠中的相应基因位于染色体5上。
▼ 细胞遗传学
在检查化疗过程中不同P-糖蛋白的获得性突变的过程中，Mickley等人（1997）发现涉及细胞系MDR1基因的基因重排是获得性耐药的新机制。在经过 4;7 易位 t（4q;7q）后，在阿霉素选择的细胞系中删除 MDR1 的前 68 个残基，产生了包含来自 MDR1 和染色体 4 上的新基因的序列的杂合 mRNA。杂交基因的扩增。杂交 mRNA 的表达由染色体 4 基因控制，为 MDR1 过度表达提供了模型。在其他药物选择的细胞系和难治性白血病患者中，MDR1 与活性基因以 3-prime 并列，其他杂合 mRNA 建立了随机染色体重排，其中杂合 MDR1 mRNA 过度表达作为获得性耐药的机制。
▼ 生化特征
晶体结构
Dawson 和 Locher（2006）以 3.0 埃的分辨率测定了金黄色葡萄球菌的细菌 ABC 转运蛋白（Sav1866）的晶体结构。该同源二聚体蛋白由 12 个跨膜螺旋组成，其排列与人类多药耐药蛋白 MDR1 的交联研究和电子显微镜成像一致，但与报道的细菌脂质翻转酶 MsbA 截然不同。观察到的朝外的构象反映了 ATP 结合状态，其中 2 个核苷酸结合结构域紧密接触，2 个跨膜结构域形成中央空腔，可能是药物易位途径，与脂质的内部小叶隔离双层并来自细胞质，但暴露于外叶和细胞外空间。
Aller等人（2009）在3.8埃处测定了apo P-糖蛋白的X射线结构。约 6,000 埃的内腔由 2 个核苷酸结合域间隔 30 埃组成。具有环肽抑制剂的另外两个 P-糖蛋白结构证明了内腔中不同的药物结合位点能够基于疏水性和芳香族相互作用进行立体选择性。Apo 和药物结合的 P-糖蛋白结构具有向细胞质和脂质双层内叶开放的门户，用于药物进入。面向内的构象代表了能够进行药物结合的运输循环的初始阶段。
电子顺磁共振波谱
Dong等人（2005）使用定点自旋标记和电子顺磁共振波谱来表征多药物转运蛋白MsbA中将能量消耗与底物易位耦合的构象运动。在脂质体中，无配体的 MsbA 样品的构象与晶体结构不同，包括周质侧的松散堆积和水渗透。ATP 结合将底物室与细胞质关闭，同时增加周质侧的水合作用，与交替访问模型一致。在 ATP 水解作用下，腔室介电环境及其几何形状的变化为翻转两性底物和潜在的退出路径提供了可能的驱动力。
双电子-电子共振（DEER）
Verhalen et al.（2017）利用双电子-电子共振和分子动力学模拟描述了小鼠ABC外排转运蛋白P-糖蛋白的ATP-和底物耦合构象循环，该蛋白在异生物质和异种物质的清除中发挥着核心作用。癌症对化疗的抵抗力。他们在选定的残基上引入了成对的自旋标签，以跟踪假定的向内到向外的转变。这些发现阐明了 ATP 能量如何在 2 冲程循环中在 NBD 中被利用，并阐明了随后的构象运动，该构象运动重新配置了跨膜结构域，这是 P-糖蛋白转运机制的两个关键方面。Verhalen 等人（2017）得出的结论是，除了膜中向外构象的完全原子模型之外，对 P-糖蛋白构象动力学的洞察将机制和结构数据整合到了 ATP 偶联运输的新视角中，并揭示了机制ABC 转运蛋白外排类别内的分歧。
Dastvan等人（2019）利用DEER揭示了多种底物刺激P-糖蛋白（ABCB1）ATP水解的基础，并阐明了底物和抑制剂如何差异影响其转运功能。结果表明，底物诱导的 ATP 水解加速与以结构不对称核苷酸结合位点为特征的高能 ATP 水解后状态的稳定相关。相比之下，这种状态在无底物循环中和高亲和力抑制剂的作用下不稳定，有利于结构对称的核苷酸结合位点。
冷冻电子显微镜
Alam等人（2019）确定了在脂质纳米盘中重建的底物结合的人ABCB1的3.5埃冷冻电镜结构，揭示了化疗化合物紫杉醇（Taxol）的单分子结合在中央闭塞的口袋中。受抑制的人类探针嵌合 ABCB1 的第二种结构显示 2 个 zosuquidar 分子占据相同的药物结合袋。底物结合和抑制剂结合的 ABCB1 位点之间的微小结构差异向核苷酸结合域放大，揭示了药物结合位点的可塑性如何控制 ATP 水解核苷酸结合域的动力学。有序的胆固醇和磷脂分子表明膜如何调节与药物结合和转运相关的构象变化。
▼ 分子遗传学
与多重耐药性的关联
Croop等人（1988）回顾了多重耐药性的遗传学。
Slovak 等人（1987）发现 7q 的变化是获得阿霉素耐药性的细胞系中最常见的畸变。人类肿瘤细胞中的基因扩增通常由染色体外元件介导，例如双微染色体（DM）。DM 可以由较小的亚显微圆形前体（称为附加体）形成。Ruiz 等人（1989）证明了在多重耐药人类细胞系中自主复制含有 MDR1 基因的附加体。
Hoffmeyer等人（2000）描述了人类MDR1基因15个多态性在人群中的鉴定和分布。其中一项多态性与体内MDR1表达水平和P-糖蛋白（PGP）活性显着相关。通过蛋白质印迹和定量免疫组织学以及口服地高辛后的血浆浓度测定十二指肠中的 PGP 表达和功能。MDR1 外显子 26 中的 3435C-T 转换与表达水平和功能相关（171050.0002）。该多态性纯合个体的十二指肠 MDR1 表达显着较低，血浆地高辛水平最高。在 188 名研究对象中，24% 的人观察到该变异的纯合性。因此，这种多态性预计会影响 MDR1 的许多其他底物的吸收和组织浓度。
为了确定 3435C-T 多态性是否确实影响 P-糖蛋白活性，Kimchi-Sarfaty 等人（2007）在 HeLa 细胞和其他几种细胞系统中表达了野生型和多态性 P-糖蛋白。他们发现，虽然多态性和野生型 P-糖蛋白之间的 mRNA 蛋白水平相似，但多态性蛋白的构象发生了改变。Kimchi-Sarfaty et al.（2007）假设，同义多态性标记的稀有密码子的存在会影响P-糖蛋白共折叠和插入膜的时间，从而改变底物和抑制剂相互作用位点的结构。
与炎症性肠病的关联
克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC）是表型重叠的慢性炎症性肠病，已有报道表明它们在 7q 上存在关联（IBD13；612244）。Brant 等人（2003）对候选基因 ABCB1 的外显子区域进行了测序，并在大型、多中心的北美 IBD 患者队列中测试了 IBD 关联性。ala893-to-ser/thr多态性的ala893等位基因显着关联（A893S/T; 病例对照分析（p = 0.002）和谱系不平衡检验均发现IBD（171050.0003）与IBD有关，但asn21-to-asp或3435C-T（171050.0002）多态性未发现IBD。
Ho et al.（2006）分析了249名UC患者和179名CD患者以及260名对照者中代表ABCB1基因单倍型变异的6个标记SNP，发现常见单倍型与UC之间存在高度显着相关性（p = 4.22 x 10（-7） ），但不是 CD。这种关联依赖于单个 tSNP，即 ABCB1（rs3789243）内含子 3 中的 G/A 变体，“G”和“A”等位基因分别赋予易感性和保护性。在广泛性疾病患者中，与 UC 的相关性最强（p = 1.7 x 10（-7））。Ho et al.（2006）注意到rs3789243的影响与3435C-T SNP无关，认为之前发现的变异3435C-T和2677G-T/A（A893S/T）不是因果变异，而是存在连锁关系与因果变异的不平衡（LD）；他们进一步指出，现在认为 rs3789243 本身是因果变异还为时过早，并指出 LD 的程度可能如此之高，以至于因果变异可能位于相关染色体上 LD 块中的任何位置。
关联待确认
有关 ABCB1 基因遗传变异与正确治疗海洛因成瘾所需的美沙酮剂量之间可能关联的讨论，请参阅对阿片类药物依赖的敏感性（610064）。
在一名 14 岁的韩国女孩中，她的父母无关，她患有与急性发热或无发热疾病相关的复发性可逆性阵发性脑病，Seo 等人（2020）在 ABCB1 基因中发现了复合杂合功能丧失变异：一个无义变体（P1182X）和一个剪接位点变体（c.2786+1G-T）。（文中无义变体在正文和图1中列为P1182X，但在补充材料中列为Q1182X。）通过基于三重奏的全外显子组测序发现并通过桑格测序证实。父母均具有其中一种突变的杂合子。这两种物质都不存在于 gnomAD 数据库或 1,020 个韩国外显子组中。对患者来源的细胞进行的 RT-PCR 分析表明，剪接位点变异导致产生多个异常转录物，从而导致移码或蛋白质过早终止。无义变体也与转录本减少有关，但预计会产生一些野生型蛋白质。先证者有一个类似患病的双胞胎姐妹，但该姐妹的 DNA 尚未测序。两个女孩都有正常的生长和发育，没有认知障碍。5岁之前，两人都经历过多次急性发热或非发热性疾病，但没有并发症。然而，在 5 岁或 5.5 岁左右，两人都出现了反复发作的急性脑病发作，这些发作是在急性疾病期间开始的，包括发烧、呕吐和腹痛。发作的特点是烦躁和激动，并进展为意识下降和迟钝，伴有全身痉挛和反射亢进。有时会出现幻视。发作持续数小时至一天，并在患病期间多次发生。经过水合、抗生素、止吐药和抗组胺药等支持治疗后，患者完全康复，没有任何后遗症。发作期间的血清和脑脊液分析正常，脑成像和脑电图也正常。受影响的双胞胎女孩的大脑 PET 成像显示，与她们的父母和未受影响的姐妹相比，碳标记维拉帕米（一种 ABCB1 靶向药物）的摄取增加并保留时间更长。这些发现表明这些事件可能是由特定分子触发的。基于发作与发烧和疾病的关联，Seo et al.（2020）假设外源性脂多糖（LPS）可能是触发因素。与能够更快地清除细胞因子的野生型小鼠相比，用 LPS 治疗 Abcb1-null 小鼠会导致大脑中某些细胞因子的持续上调和清除率降低。通过当地沟通或 GeneMatcher 计划，没有发现更多具有这种表型和基因型的患者。Seo等人（2020）得出结论，这些姐妹的表型是由于缺乏ABCB1而导致大脑中的异生素清除率降低所致，并表明临床反应的分子触发因素可能与大脑中细胞因子清除受损有关。先证者还携带ODZ4基因（TENM4;）复合杂合错义变异（V902M和G222R）。610084）是从未受影响的父母遗传的。
▼ 进化
Tang等人（2004）报道了世界5个人群（中国人、马来人、印度人、白种人和非裔美国人）整个200kb MDR1基因的单倍型和连锁不平衡结构的详细特征。作者观察到不同人群的整个基因存在不同的单倍型多样性。主要单倍型 mh5 包含亚单倍型 e12/1236T-e21/2677T-e26/3435T，在 4 个非非洲人群中具有高度代表性，而 mh7 包含亚单倍型 e12/1236C-e21/2677G-e26/3435C ，占非裔美国人染色体的三分之一以上。这些观察结果被认为与简单的种群进化模型不一致，而是暗示了最近维持这种长期连锁不平衡的历史事件。使用改良的远程单倍型测试，作者发现了华人群体中 e21/2677T 和 e26/3435T 等位基因以及马来群体中 e26/3435T 等位基因近期正选择的统计显着证据。作者认为，MDR1 基因的 mh5 和 mh7 单倍型上可能发生了孤立的突变事件，从而分别在非非洲和非裔美国人群体中产生了正选择。
▼ 动物模型
Schinkel 等人（1994）产生了 mdr1a 基因破坏的纯合子小鼠。这些小鼠具有存活能力和生育能力，表型正常，但它们对中枢神经毒性农药伊维菌素（100 倍）和抗癌药物长春花碱（3 倍）的敏感性增加。通过将纯合子缺失小鼠与野生型小鼠进行比较，他们发现 mdr1a P-糖蛋白是血脑屏障中的主要 P-糖蛋白，它的缺失会导致许多组织中的药物水平升高，特别是在大脑中，并且在药物消除减少。
伊维菌素是由地面细菌阿维链霉菌产生的。它是治疗河盲症（盘尾丝虫病）的首选药物，盘尾丝虫病是一种由寄生线虫引起的致盲和衰弱疾病，影响西非和中美洲的 1800 万人（Taylor 等，1990）。Pulliam 等人（1985）报道了一些牧羊犬近交系的狗对伊维菌素极度敏感。超敏反应与伊维菌素在大脑中积累的增加有关。Schinkel等人（1994）提出，这些狗的MDR1型P-糖蛋白存在遗传缺陷。尚未发现人类对伊维菌素过敏。
Panwala et al.（1998）发现Mdr1a -/- 小鼠在特定的无病原体条件下会出现严重的自发性肠道炎症。肠道炎症的病理学与人类 IBD 相似，其特征是上皮生长失调和白细胞浸润到大肠固有层。口服抗生素治疗可以预防疾病的发展并解决活动性炎症。患有活动性结肠炎的 Mdr1a -/- 小鼠的淋巴细胞对肠道细菌抗原有反应，表明免疫系统完整的动物在 IBD 期间对正常细菌菌群的免疫反应增强。Panwala等人（1998）得出结论，结肠炎的发生是由于肠上皮屏障缺陷所致。
使用天然存在的 CF-1 远交小鼠种群的 Mdr1a 突变小鼠，该小鼠缺乏 Mdr1a P-糖蛋白（Umbenhauer et al., 1997），因此表型与靶向破坏 Mdr1a 的小鼠相似（Schinkel et al., 1994） ，Lakas 等人（1998）表明，Mdr1a P-gp 的缺失与胎儿对农药伊维菌素异构体的敏感性增强有关。他们进一步表明，胎儿药物渗透性的增强与突变胎儿对伊维菌素敏感性的增加是平行的。Smit等人（1999）发现，在Schinkel等人（1994）创建的无效小鼠中，对怀孕母鼠静脉注射P-gp底物药物显示，进入无效胎儿的药物比进入野生型的药物多得多胎儿。此外，杂合子母亲口服P-gp阻滞剂可以完全抑制胎盘P-gp活性。研究结果表明，胎盘药物转运 P-糖蛋白对于限制各种潜在有害或治疗性化合物的胎儿渗透非常重要，并证明这种 P-gp 功能可以通过药理学手段消除。后一个原则可以应用于临床以改善未出生婴儿的药物治疗。
小鼠和狗的某些特定亚群对伊维菌素的神经作用极其敏感。Mealey等人（2001）对牧羊犬亚群的研究发现，MDR1基因的缺失突变与伊维菌素敏感性相关。4-bp 缺失导致移码，产生几个终止密码子，过早终止 P-糖蛋白基因产物。纯合正常或杂合动物并未表现出敏感性增加。
在牧羊犬谱系的 2 个品种中发现了与药物敏感性相关的犬 MDR1 基因缺失突变。Neff 等人（2004）利用品种系统发育和药物敏感性报告来调查可能存在遗传风险的其他纯种种群。他们发现相同的等位基因（他们将其命名为 MDR1-1-del）在另外 7 个品种中分离，其中包括 2 种预计不会具有牧羊犬血统的视觉猎犬。受影响品种中保守的突变单倍型表明等位基因在血统上是相同的。根据品种历史和谱系不平衡的程度，Neff等人（2004）得出结论，所有携带缺失突变的狗都是在通过登记进行品种遗传隔离之前（约1873年）生活在英国的狗的后代。
▼ 等位基因变异体（3个精选例子）：
.0001 秋水仙碱抗性
ABCB1、GLY185VAL
在秋水仙碱选择的多重耐药细胞系中，对秋水仙碱（120080）的优先耐药性被证明是由MDR1基因的自发突变引起的，该突变导致P-糖蛋白中的gly185变为val（Choi等人，2015）。 ，1988）。Safa等人（1990）提出的证据表明，这种氨基酸取代不会影响最初的药物结合位点，而是影响与P-糖蛋白结合药物释放到细胞外相关的另一个位点。
.0002 MDR1 多态性
ABCB1，3435C-T
Hoffmeyer等（2000）发现MDR1外显子26的多态性3435C-T（rs1045642）与MDR1的表达水平和功能之间存在显着相关性。在所研究的 188 名白种人中，有 24% 的人观察到该变异的纯合性。
MDR1 3435T 等位基因纯合的人的肠道 P 糖蛋白表达平均显着低于 C 等位基因纯合的人。Schaeffeler et al.（2001）发现172名西非人（加纳人）中的142名（83%）和41名非裔美国人中的25名（61%）C等位基因纯合，而537名白种人中只有139名（26%）和7名纯合子。 50名（34%）日本人表现出这种基因型（P小于0.0001）。C 等位基因的频率在加纳人中为 90%，而在白种人中为 50%。作者认为，C 等位基因的增加是由于对热带胃肠道感染，特别是病毒感染的选择性优势所致。Schaeffeler 等人（2001）指出，这些发现可能表明使用 P-糖蛋白底物（例如 HIV-1 蛋白酶抑制剂和环孢菌素 A）治疗非洲人群的临床重要后果，包括由于较高的药物浓度而导致药物的生物利用度降低和血浆水平降低。 MDR1 诱导的药物外流。
多达三分之一的患者会出现耐药性癫痫。Siddiqui等（2003）与115名药物反应性癫痫患者相比，发现200名耐药性癫痫患者的3435位C/C基因型频率较T/T基因型有所增加（优势比为2.66） 。然而，作者指出，多态性属于跨越大部分或全部基因的广泛连锁不平衡块，这表明多态性可能与因果变异有关。Tan等人（2004）在对401名耐药性癫痫患者和208名药物反应性癫痫患者进行的重复研究中未能发现C/C基因型与耐药性癫痫之间的关联。
Zimprich et al.（2004）对210名内侧颞叶癫痫患者的ABCB1单倍型进行了基因分型，该单倍型由外显子12（1236C-T）、21（2677G-T）和26（3435C-T）的3个单核苷酸多态性定义。例如，608096），根据耐药程度进行分层，以及228名对照。耐药性较高的患者中，CGC单倍型纯合携带者较多（比值比为4.67），提示耐药程度可能受到ABCB1基因的调节。
Tate et al.（2005）在分别接受苯妥英和卡马西平治疗的 281 名和 425 名癫痫患者中发现 ABCB1 3435C-T 多态性与控制症状所需的最大药物剂量之间没有关联。
Kimchi-Sarfaty 等人（2007）确定，虽然 3435C-T 多态性和野生型 P-糖蛋白的 mRNA 蛋白水平相似，但多态性蛋白的构象发生了改变。Kimchi-Sarfaty et al.（2007）假设，同义多态性标记的稀有密码子的存在会影响P-糖蛋白共折叠和插入膜的时间，从而改变底物和抑制剂相互作用位点的结构。
.0003 炎症性肠病 13，易感性
ABCB1、ALA893SER/THR
在一项大型、多中心的北美炎症性肠病患者队列中（IBD13；612244），Brant et al.（2003）对ABCB1基因的外显子区域进行了测序，发现三等位基因ala893-to-ser/thr（A893S/T）变异体的共同等位基因ala893与克罗恩病相关，且遗传不足893ser（常见）和 893thr（罕见）变体。在较小的溃疡性结肠炎亚群中也观察到类似的、不显着的趋势。与 893ser 变体相比，ala893 变体的活性降低。
