智力发育障碍、X染色体连锁、综合征、BAIN型；MRXSB
精神发育迟滞、X染色体连锁、综合征、BAIN型
本条目使用数字符号（#）是因为有证据表明Bain型X染色体连锁综合征智力发育障碍（MRXSB）是由染色体Xq22上的HNRNPH2基因（300610）杂合突变引起的。
▼ 说明
MRXSB 是一种 X染色体连锁神经发育障碍，其特征是精神运动发育迟缓、智力发育受损并伴有行为异常以及面部特征畸形。其他可变特征包括肌肉骨骼异常、癫痫发作、获得性小头畸形和整体生长不良的喂养问题（Bain 等人总结，2016）。
▼ 临床特征
Bain等人（2016）报道了6名没有血缘关系的女性，年龄从2岁到34岁不等，患有复杂的神经发育障碍。所有人都患有精神运动发育迟缓、智力障碍、言语能力差或缺席。三名患者表现出发育退化，表明存在潜在的神经退行性过程。大多数人有行为或精神异常，包括自闭症谱系障碍、攻击性、注意力缺陷多动障碍和自残行为。其他神经系统特征包括肌张力低下、肌张力过高和共济失调步态。其中 3 人出现癫痫发作，2 人出现小头畸形。畸形面部特征包括杏仁状眼睛、短睑裂、短人中、饱满下唇、长鼻小柱、鼻翼发育不全和小颌。肌肉骨骼异常包括身材矮小、脊柱侧凸、脊柱前凸、鸡胸、扁平足和关节松弛。更多变化的特征包括喂养困难、胃食管反流病和便秘。后来的 MRXSB 报道包括受影响的男性（例如，Harmsen et al., 2019、Jepsen et al., 2019 和 Somashekar et al., 2020）。
Harmsen et al.（2019）报道了一名患有 MRXSB 的男孩。他足月出生，没有并发症，出生体重、身长和头围正常，但在出生第一年出现肌张力低下和严重发育迟缓。他患有进行性小头畸形，2 岁时头围小于第 3 个百分位数。3岁时，他出现严重肌张力减退、无法孤立活动、膝盖屈曲挛缩以及语言发育迟缓。
Jepsen 等人（2019）报道了 2 名患有 MRXSB 的男孩。第一位患者在 3 个月大时被发现出现发育迟缓和四肢姿势异常。2岁时，需要G管来补充营养。5 岁时，他出现严重发育迟缓和肌张力严重减退。他没有畸形特征。第二名患者是一名 8 岁男孩，患有全身发育迟缓、小头畸形、发育迟缓、顽固性癫痫、肌张力低下和皮质视力障碍。他的上肢经常出现手足徐动，面部和舌头运动障碍。他需要放置 G 管来解决喂养问题。
Somashekar 等人（2020）报告了一对印度近亲父母所生的兄妹患有 MRXSB。该男孩在 8 岁时接受了全面发育迟缓、智力障碍和癫痫发作的评估。他出生时胎龄较小，因哭闹延迟而需要入住新生儿重症监护室。他的早期发育里程碑被推迟，并在 18 个月大时出现全身强直阵挛性癫痫发作，此后他失去了之前达到的里程碑。8岁时出现肌阵挛性抽搐。8岁时，他出现生长迟缓、小头畸形和畸形特征，包括眼距过远、眉毛内侧外翻、双侧下垂、上下唇朱红色厚、人中短、上颚高拱。他还患有轻度脊柱侧凸、双侧无名指弯曲、皮肤过度伸展和关节过度活动。此外，他还有拍手、震颤和全身肌张力减退的症状。脑部 MRI 和脑电图均正常。妹妹在 2 岁时出现整体发育迟缓、智力发育受损和神经退行。她的早期里程碑被推迟了。没有观察到癫痫发作。体检显示她生长迟缓，头围比平均值低 -1 至 -2 标准差。她没有畸形的面部特征，但手指又长又细，皮肤过度伸展，关节过度活动。她还患有全身肌张力减退和手部不自主运动。3 岁时的大脑 MRI 显示胼胝体压部下部存在高信号病变，提示脂肪瘤。
▼ 分子遗传学
Bain等（2016）在5名无血缘关系的女性MRXSB患者中，鉴定出HNRNPH2基因中3种不同的从头杂合错义突变：3名患者携带相同的变异（R206W；300610.0001），1个在同一残基上携带不同的突变（R206Q；300610.0002），其中1个携带3个氨基酸以外的突变（P209L；300610.0003）。所有突变都影响核定位序列中的保守残基。这些患者来自一个由 2,030 名女性和 2,486 名男性组成的大型队列，这些患者患有发育迟缓和/或智力障碍，并接受了全外显子组测序。Bain et al.（2016）指出，另一个实验室鉴定出了第六名具有 R206W 突变和相似表型的女性患者。未进行变体的功能研究和患者细胞的研究；然而，Bain et al.（2016）指出，所有突变都会影响核定位序列中高度保守的残基，并假设具有毒性功能获得效应。作者认为这些变异对于男性可能是致命的。
Harmsen et al.（2019）在一名患有 MRXSB 的男孩中发现了 HNRNPH2 基因（R206Q；R206Q；300610.0002）。这种突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，但他的母亲中不存在这种突变。作者指出，对于患有严重发育迟缓、智力障碍和继发性小头畸形的男性，应考虑这一诊断。
Jepsen 等人（2019）通过对 2 名 MRXSB 男孩进行全外显子组和 Sanger 测序，发现了 HNRNPH2 基因的半合子突变。第一个男孩具有先前发现的R206W突变（300610.0001），第二个男孩具有新的R114W突变（300610.0004）。在第二个男孩中，外显子组测序显示 7% 的参考读数和 93% 的变异读数，表明参考等位基因存在低水平嵌合。这些发现进一步证明这种情况对于男性来说并不具有胚胎致死性。
Somashekar 等人（2020）在一对印度近亲父母所生的患有 MRXSB 的兄妹中，分别在半合子和杂合子状态下鉴定了先前报道的 HNRNPH2 基因中的 R206Q 突变。父母双方均被发现具有野生型等位基因。在另一名男性患者中鉴定出 HNRNPH2 致病性变异，证实这种 X染色体连锁状况与男孩的出生后存活率相一致。作者提出，母体种系嵌合是同胞中发生这种现象的最可能的解释。
