无虹膜 2; AN2
有证据表明 aniridia-2（AN2） 是由位于相邻 ELP4 基因内含子中的 PAX6（607108） 顺式调控元件（SIMO） 杂合突变引起的（ 606985）在染色体 11p13 上。据报道，有一名这样的患者。
有关无虹膜的一般表型描述和遗传异质性的讨论，请参见AN1（106210）。
▼ 临床特征
Bhatia 等人（2013）研究了一名患有无虹膜症的 17 岁男孩，他在 2 岁时被诊断为双侧虹膜发育不全。肾脏超声、听力检查和神经系统评估均正常，身体和精神运动发育也正常。17岁时，他被确诊为双侧无虹膜，裂隙灯检查显示双晶状体都有周边白内障。眼底镜评估显示没有中心凹凹陷，表明中心凹发育不全，光学相干断层扫描（OCT）显示双侧视神经凹没有正常凹陷。他的父母没有受到影响。
D\'Elia et al.（2007）报道了2个意大利家族在3代以上分离出常染色体显性无虹膜症。在第一个家庭（A13）中，儿子、父亲和祖父表现出与双侧白内障和青光眼相关的双侧无虹膜。在第二个家庭（A16）中，2位表兄弟姐妹均患有双侧无虹膜，她们的母亲和姨妈以及外祖母均患有双侧无虹膜。祖母也患有单眼白内障，她的1个女儿患有双侧白内障。
Cheng等人（2011）对来自一个分离常染色体显性无虹膜的5代中国大家族的15名受影响成员中的5名进行了检查。除无虹膜外，反复出现的症状还包括视神经萎缩、色素性视网膜炎、白内障、晶状体半脱位以及小梁网、中央凹和视神经发育不良。受影响个体没有明显的自闭症问题或智力障碍，系统评估排除了WAGR综合征（194072）、Axenfeld、Rieger和Peters异常、虹膜角膜内皮综合征和巩膜角膜。
▼ 细胞遗传学
Fantes等人（1995）研究了2个无虹膜家系，其中疾病通过涉及11p13但不破坏PAX6基因的染色体重排而分离。他们分离了包含 PAX6 基因座的 YAC 克隆，并发现在两个谱系中，染色体断点距离 PAX6 的 3-prime 末端至少 85 kb。此外，PAX6的开放解读码组显然没有突变。Fantes et al.（1995）提出重排染色体11上的PAX6基因处于不适合正常表达的染色质环境中，因此“位置效应”是这些家族中异常的潜在机制。
Crolla等人（1996）描述了另一个表明位置效应的病例：一位患有t（7;11）易位的散发性无虹膜患者。通过荧光原位杂交，他们表明 11p13 中的断点位于 PAX6 基因座和 PAX6 远端约 100 kb 的区域之间。PAX6 中没有发现可检测到的缺失，这表明无虹膜可能是由含有增强子或调节子的远端染色质结构域引起的。Karpen（1994）对位置效应杂色进行了综述。
Lauderdale et al.（2000）报道了 11p13 的 2 个亚显微从头缺失，位于距离 PAX6 3-prime 末端超过 11 kb 处，导致无关患者出现散发性无虹膜。临床表现与编码区链终止突变的病例没有区别。作者利用人视网膜母细胞瘤体细胞杂交体，发现 PAX6 仅从正常等位基因转录，而不从删除的染色体 11 同源基因转录。他们的研究结果表明，远程 3-prime 调控元件是 PAX6 表达启动所必需的。
在 77 名无虹膜患者中的 6 名患者中，其中 2 名患者先前由 Crolla 等人（1997 年）研究过，Crolla 和 van Heyningen（2002 年）进行了 FISH 分析，并鉴定了小于 500 kb 的缺失，这些缺失在含有PAX6 的最后 10 个外显子和邻近基因 ELP4 的一部分。6 名患者中有 2 名因缺失而出现马赛克状。
Davis 等人（2008）在一名患有无虹膜、自闭症和智力低下的 13 岁男孩中，在 PAX6 最后一个外显子远端约 35 kb 处发现了一个 1.3-Mb 的缺失；作者指出，缺失包括Lauderdale et al.（2000）所描述的3-prime增强子区域以及6个邻近基因（ELP4；DPH4，611072；DCDC1，608062；DCDC5；MPPED2；和IMMP1L，612323）。这种突变可能是遗传自母亲，她患有无虹膜症以及抑郁、焦虑和社交尴尬。DNA 无法用于分析。未受影响的父亲没有携带缺失。
在一个分离常染色体显性无虹膜、PAX6 基因突变阴性的 5 代中国大家族中，Cheng 等人（2011）进行了 aCGH 分析，发现了一个杂合的 556-kb 缺失（chr11:31,074,403-31,640,263, NCBI36），位于距 PAX6 3-prime 末端约 123 kb，与家族中的疾病分离。删除了4个注释基因，包括DCDC1、DNAJC24（611072）、IMMP1L和ELP4。Cheng等人（2011）的结论是，他们的发现进一步支持了PAX6基因下游远程3素调控元件的存在。
▼ 分子遗传学
D\'Elia 等人（2007）在 21 名患有无虹膜的意大利先证者队列中筛选了 PAX6 基因的突变，并对 PAX6 的 5-prime 和 3-prime 区域的缺失进行了定量实时 PCR。在 2 名 PAX6 基因突变呈阴性的无关患者中，他们检测到 ELP4 基因内的缺失。在两个家族（A13 和 A16）中，缺失与疾病完全分离，并且在 60 个对照中未发现。D\'Elia et al.（2007）指出，PAX6基因3-prime缺失的患者和PAX6点突变的患者之间没有显着的表型差异。
Bhatia 等人（2013）在一组 60 名无 PAX6 外显子突变或大规模染色体异常的无虹膜患者中筛选了一系列与眼睛相关的顺式调节元件，并在一名 17 岁男孩中鉴定出超保守序列 SIMO 内的从头核苷酸变体，位于 ELP4 基因内含子内 PAX6 下游 150 kb 处（606985.0001）。
▼ 动物模型
Bhatia 等人（2013）培育了 SIMO 突变体转基因小鼠和斑马鱼，SIMO 是一种位于相邻 ELP4 基因内含子内的 PAX6 顺式调节增强子。转基因鱼在晶状体中缺乏信号，但在胚胎的其他部分保留了表达。在转基因小鼠中，晶状体中的表达消失，但后脑和间脑中仍然存在。视网膜的后期表达也消失了。
