CD209 抗原；CD209
树突状细胞特异性 ICAM3-GRABBING 非整联蛋白；DCSIGN
HIV GP120 结合蛋白
C 型凝集素结构域家族 4，成员 L；CLEC4L
HGNC 批准的基因符号：CD209
细胞遗传学定位：19p13.2 基因组坐标（GRCh38）：19:7,739,993-7,747,534（来自 NCBI）
▼ 说明
C 型凝集素受体参与宿主和病原体之间的主要界面。C型凝集素受体家族的两个原型成员既充当细胞粘附受体又充当病原体识别受体：CD209及其近亲CD209L（CLEC4M；605872）（Barreiro 等人评论，2005）。
▼ 克隆与表达
人类免疫缺陷病毒（HIV）包膜糖蛋白 gp120 与细胞表面受体 CD4（186940）的结合被认为是病毒趋向性的主要决定因素（见 609423）。然而，许多细胞类型可以在没有 CD4 表达的情况下被病毒感染或结合 gp120。人胎盘已被鉴定为以不依赖 CD4 的方式结合 gp120 的组织。Curtis等（1992）通过表达克隆，筛选了胎盘cDNA文库，孤立出编码与CD4无关的gp120结合蛋白的cDNA（克隆11）。1.3 kb cDNA 预测为 404 个氨基酸的蛋白质，计算分子量为 45,775 Da。gp120结合蛋白由3个结构域组成：N端胞质和疏水区、一组串联重复序列（7个完整和1个不完整）以及与C型同源的C端结构域（钙依赖性）凝集素。通过cDNA序列和C端肽特异性抗血清与克隆11转染细胞表面的反应性预测II型膜方向（N端胞质）。天然和重组 gp120 以及完整病毒结合的转染细胞。Gp120结合具有高亲和力（Kd，1.3至1.6 nM），并被甘露聚糖、D-甘露糖和L-岩藻糖抑制；一旦结合，gp120 就会迅速内化。这些数据证明gp120结合蛋白是膜相关的甘露糖结合凝集素。Curtis等人（1992）提出，这种类型的蛋白质可能在HIV与细胞的CD4孤立关联中发挥重要作用。
树突状细胞（DC）和静息 T 细胞之间的接触对于启动初级免疫反应至关重要。Geijtenbeek等（2000）证明细胞间粘附分子-3（ICAM3; 146631）由静息 T 细胞表达，在与 DC 的首次接触中非常重要。他们发现，代替常见的ICAM3受体LFA1（见153370）和α-D-β-2，一种新型的DC特异性C型凝集素，他们称之为DCSIGN（DC特异性ICAM3-grabbing non整联蛋白），以高亲和力结合 ICAM3。DCSIGN 是一种 II 型跨膜蛋白，由 404 个氨基酸组成，具有 3 个不同的结构域。40 个氨基酸的 N 端胞质结构域被 15 个氨基酸的疏水性片段与由 1 个不完整和 7 个几乎相同序列的完整串联重复组成的区域分开。胞外C末端区域（cys253至ala404）与C型凝集素具有同源性。序列分析显示DCSIGN与Curtis等人（1992）描述的HIV-1 gp120结合蛋白相同。DCSIGN 在体外和体内均由 DC 大量表达，介导与 T 细胞的瞬时粘附。由于 DCSIGN 抗体抑制 DC 诱导的静息 T 细胞增殖，因此这些发现预测 DCSIGN 通过稳定 DC/T 细胞接触区来实现 T 细胞受体接合。
Soilleux等人（2000）也克隆了CD209。他们注意到 CD209 在其细胞质尾部具有双亮氨酸和 YXXL 内化基序。它还包含细胞外碳水化合物识别结构域，该结构域参与钙依赖性甘露糖结合，由 3 个孤立的外显子编码，这种结构也存在于 CD23（151445）中。RT-PCR 分析检测到胎盘中 CD209 的表达，以及子宫内膜和 DC 系中较低水平的表达。
▼ 基因功能
DC 捕获进入外周粘膜组织的微生物，然后迁移到次级淋巴器官，在那里它们以抗原形式将这些微生物呈递给静息 T 细胞，从而启动适应性免疫反应。Geijtenbeek等人（2000）描述了DCSIGN的特性，它在粘膜组织中的DC上高度表达，并与HIV-1包膜糖蛋白gp120结合。DCSIGN 并不充当病毒进入 DC 的受体，而是促进表达 CD4 和趋化因子受体的反式细胞的有效感染。Geijtenbeek等（2000）提出DCSIGN能有效捕获外周的HIV-1，并促进其转运至富含T细胞的次级淋巴器官，从而增强这些靶细胞的反式感染。
登革热病毒（DV）是一种蚊媒黄病毒，主要针对 DC，引起人类出血热（见 614371）。Navarro-Sanchez et al.（2003）发现抗DCSIGN和DCSIGN的可溶性四聚体胞外域可抑制DV感染。数据表明，DCSIGN 作为 DV 结合凝集素发挥作用，作为附着因子与 DV 包膜糖蛋白相互作用。
使用天然表达DCSIGN的原代DC和用DCSIGN或其肝脏/淋巴结特异性同源物LSIGN（CD209L; 605872），Tassaneetrithep 等人（2003）表明，所有 4 种 DV 血清型的广泛感染都依赖于这些凝集素的表达。荧光显微镜表明，DCSIGN 抗体可以阻断 DV 感染，但 DC 上表达的其他分子的抗体则不能阻断 DV 感染。突变分析表明DCSIGN的胞质结构域增强，但对于感染来说并不是必需的。由于大量病原体的感染性依赖于 DCSIGN，Tassaneetrithep 等人（2003）提出 DCSIGN 识别病原体相关微生物模式（PAMP）。
Geijtenbeek等人（2003）发现DCSIGN通过糖脂分枝杆菌细胞壁成分ManLAM捕获并内化完整的牛分枝杆菌BCG或无毒力结核分枝杆菌（见607948）。bacilli 和 ManLAM 均靶向溶酶体，并与未成熟 DC 中的 LAMP1（153330）共定位。针对 DCSIGN 的抗体可阻断 DC 的 BCG 感染。分泌的ManLAM与DCSIGN的结合阻止了分枝杆菌或LPS诱导的DC成熟并诱导IL10（124092）的产生，表明DCSIGN-ManLAM相互作用可能干扰TLR介导的信号传导和抗炎反应的发展。Geijtenbeek et al.（2003）提出结核分枝杆菌可能以DCSIGN为靶标来感染DC并下调DC介导的免疫反应。
Tailleux等（2003）表明结核分枝杆菌与DCSIGN结合后进入DC，而结核分枝杆菌的主要巨噬细胞受体CR3（参见ITGAM；120980）和MRC1（153618）在DC感染中仅发挥次要作用。流式细胞术和组织病理学分析显示，未感染患者的肺 DC 和结核分枝杆菌感染的淋巴结肉芽肿细胞上表达 DCSIGN。
Tailleux等人（2005）通过对结核病、哮喘、结节病患者和对照个体的支气管肺泡灌洗细胞进行流式细胞术分析，发现大多数结核病患者的肺泡巨噬细胞表达DCSIGN，而在肺结核患者的细胞中几乎检测不到凝集素。其他科目。FACS、RT-PCR 和 ELISA 分析表明，结核分枝杆菌感染通过孤立于 TLR4（603030）、IL4（147780）和 IL13（147683）的机制诱导 DCSIGN 表达。免疫组织化学分析显示，肺区域的细菌浓度富含表达 DCSIGN 的肺泡巨噬细胞。结合实验表明，与 DCSIGN 阴性细胞相比，表达 DCSIGN 的肺泡巨噬细胞是结核分枝杆菌的优先靶标。Tailleux et al.（2005）没有在支气管肺泡灌洗液中检测到IL10，也没有在感染细胞中检测到IL10的诱导。
两个凝集素编码基因CD209和CD209L是祖先基因重复的结果（Bashirova et al., 2003；苏耶，2003）。CD209 和 CD209L 的另一个特征是存在颈部区域，主要由 7 个高度保守的 23 个氨基酸重复组成，它将参与病原体结合的碳水化合物识别结构域与跨膜结构域分开。该颈部区域在每个分子内以及CD209和CD209L之间的重复之间呈现出高核苷酸同一性。该区域在碳水化合物识别域的寡聚化和支持中起着至关重要的作用；因此，它影响这两种受体的病原体结合特性（Barreiro et al., 2005）。CD209 主要表达于吞噬细胞，如树突状细胞和巨噬细胞，而 CD209L 表达仅限于肝脏和淋巴结的内皮细胞。
Lozach等人（2011）通过在存在或不存在DCSIGN抗体的情况下用不同的静脉病毒（包括裂谷热病毒和Uukuniemi病毒）攻击DC，证明DCSIGN是DC感染所必需的。缺乏 DCSIGN 的细胞可以抵抗白蛉病毒的攻击，但当用 DCSIGN 转染时，它们变得敏感。DCSIGN 的结合，以及随后的病毒内化和感染，是通过与病毒糖蛋白上的高甘露糖 N-聚糖相互作用而发生的。DCSIGN 突变消除了内吞作用，从而预防了感染。Lozach et al.（2011）得出结论，DCSIGN是白蛉病毒进入受体。
Lefevre et al.（2013）观察到C-凝集素受体dectin-1（CLEC7A；CLEC7A；606264）、Mr（MRC1）和 Signr3（CD209 的小鼠同源物），感染婴儿利什曼原虫（Li）的小鼠（见 608207）。缺乏dectin-1或Mr的小鼠，但缺乏Signr3的小鼠，血液和脾脏中的寄生虫水平较高。dectin-1 -/- 或 Mrc1 -/- 小鼠的腹膜巨噬细胞允许 Li 生长，但活性氧（ROS）的产生较差，而 Signr3 -/- 小鼠则不然。ROS产生需要dectin-1-Syk（600085）-p47-phox（NCF1; 608512）磷酸化及Mr-花生四烯酸-Nadph氧化酶（NOX1; 300225）膜易位。Dectin-1和Mr促进了Casp1（147678）响应Li感染而诱导的Il1b（147720）的释放，而Il1b被Signr3通过Lta4h（151570）下调。在人类巨噬细胞中，小干扰RNA介导的CLEC7A和MRC1（而非CD209）失活导致对Li的反应与在小鼠中观察到的相似。Lefevre et al.（2013）得出结论，利什曼原虫与巨噬细胞的相互作用受到巨噬细胞极化阶段（即细胞因子和刺激环境）以及C-凝集素受体家族成员的影响。他们提出，改变这些细胞和分子因素可能有利于患者的反应。
▼ 生化特征
晶体结构
Feinberg等人（2001）生成了DCSIGN和DCSIGNR的晶体结构，并表明两者的碳水化合物识别域（CRD）对高甘露糖N-连接寡糖具有特异性，例如存在于HIV-1包膜上的那些。CRD 的 DCSIGN 对中的一个单体与 GlcNAc1 的末端 N-乙酰氨基葡萄糖相互作用，而 DCSIGNR 的伴侣单体则与 Ca+ 结合。Feinberg等人（2001）提出DCSIGN-和DCSIGNR-寡糖相互作用的机制基础为设计针对HIV-1感染的治疗性和预防性攻击提供了起点。
冷冻电子显微镜
Pokidysheva等人（2006）利用冷冻电子显微镜在25埃分辨率下确定了DV血清型2（DV2）与人类DCSIGN CRD复合物的结构。结构显示，1 个 CRD 单体与每个二十面体不对称单元中 2 个相邻 DV 包膜糖蛋白的 asn67 处的 2 个糖基化位点结合。第三个 asn67 位点的空缺为初级 DV 受体与包膜蛋白的结构域 III 结合留下了空间。Pokidysheva et al.（2006）提出，使用碳水化合物部分作为受体结合位点可能是避免免疫监视的机制。
▼ 基因结构
Soilleux等（2000）通过基因组序列分析确定CD209基因含有7个外显子。
▼ 测绘
Soilleux等（2000）通过辐射杂交分析将CD209基因定位到19p13.3，与CD209L（605872）和CD23基因位于一个簇中。
凝集素编码基因CD209和CD209L是由祖先基因复制产生的，位于大约26 kb的片段内（Barreiro et al., 2005）。
▼ 进化
先天免疫系统构成了宿主抵御病原体的第一道防线。两个密切相关的先天免疫基因 CD209 和 CD209L 直接识别一组病原体，包括细菌、病毒和寄生虫。为了探索病原体对这些先天免疫基因施加选择压力的程度，Barreiro等人（2005）对来自撒哈拉以南非洲、欧洲和东亚的一组样本进行了重新测序。此外，在整个人类基因组多样性面板中，这两个基因都定义了颈部区域重复次数的变化。基于多样性水平、中性测试、群体遗传距离和颈部长度变异的结果提供了遗传证据，表明 CD209 一直处于强烈的选择性限制之下，防止任何氨基酸变化的积累，而 CD209L 的变异性则最有可能导致这种变化。可能是由非非洲人口的平衡选择行为所塑造的。此外，数据指出颈部区域是此类选择压力的功能目标：CD209 在整个人群的颈部区域呈现恒定的大小，而 CD209L 呈现过度的长度变化，特别是在非非洲人群中。另一个有趣的观察来自基于聚结的 CD209 基因树，其二元类型和时间深度（约 280 万年前）与非洲的祖先种群结构兼容。
▼ 分子遗传学
Martin等人（2004）发现，有肠外HIV感染风险的欧洲裔美国人在DCSIGN启动子中更可能携带-336C SNP，而不是-336T SNP（604672.0001）。在那些有粘膜获得性感染风险的人中没有观察到这种关联。尽管-336C SNP 在非裔美国人中很常见，但在该群体中未观察到与感染风险的显着相关性。
Sakuntabhai et al.（2005）发现与Martin et al.（2004）报道的相同的CD209启动子多态性（Sakuntabhai et al.（2005）称为-336A-G）与登革热疾病的严重程度相关（614371）。具体来说，该变体的 G 等位基因与针对登革热（而不是登革出血热）的强大保护作用相关。这些结果表明CD209在登革热发病机制中发挥着至关重要的作用，可区分重症登革热和登革出血热。
Barreiro 等人（2006）检查了 351 名结核病患者和 360 名来自南非有色人种（历史上源自科伊桑人、马来西亚人、班图人和欧洲人后裔）的健康对照者的 CD209 多态性，这些人生活在报告发病率最高的社区中世界上结核病的发病率。他们鉴定出2个CD209启动子变体，-871A（604672.0002）和-336G，它们与结核病风险增加相关。包括-871G和-336A在内的8个SNP的一种单倍型与对照组显示出高度显着的相关性。对撒哈拉以南非洲、欧洲和亚洲人群的进一步分析表明，保护性 -336A 和 -871G 等位基因在欧亚人中的出现频率高于非洲人。Barreiro等人（2006）提出，欧洲结核病接触时间更长、强度更大，可能对该人群产生了更强的选择压力，并可能对其他病原体（如艾滋病毒和登革热）感染的易感性产生影响。
▼ 动物模型
Zhou et al.（2010）利用小鼠食物过敏模型发现，与经口给予牛血清白蛋白（BSA）和51分子甘露糖苷（Man51-BSA）加霍乱毒素预处理的小鼠相比，BSA引起的过敏反应减少。用 BSA 加霍乱毒素预处理的小鼠。Man51-BSA选择性靶向表达Signr1（CD209和CLEC4M的同源物）的固有层DCs（LPDCs），并诱导Il10，但不诱导Il6（147620）或Il12 p70（参见161560）。Man51-BSA 在 Il10-GFP 敲入（老虎）小鼠中诱导了相同的效果。Man51-BSA 与 Signr1 相互作用导致产生 Cd4 阳性 1 型调节样（Tr1 样）细胞，这些细胞以 Signr1 和 Il10 依赖性方式表达 Il10 和 Ifng（147570），但不表达 Cd4 阳性/Cd25（IL2RA; 147730）-阳性/Foxp3（300292）-阳性调节性T细胞。耐受性可以通过 Tr1 样细胞转移。Zhou等人（2010）提出，糖修饰抗原可能有助于通过靶向Signr1同源物和LPDC来诱导耐受。
为了表征与静脉注射免疫球蛋白给药相关的免疫反应，Anthony等人（2011）培育了人源化DCSIGN小鼠（hDCSIGN），并证明静脉注射免疫球蛋白的抗炎活性可以通过转移到骨髓来源的DCSIGN+巨噬细胞的初始接受者中来再现。或用 IgG 可结晶片段（Fc）处理的树突状细胞，该片段含有以 α-2,6 唾液酸（sFc）结尾的聚糖。此外，sFc 给药导致产生 IL33（608678），进而诱导产生 IL4（147780）的嗜碱性粒细胞扩增，从而促进效应巨噬细胞上抑制性 Fc 受体 Fc-γ-RIIB（604590）的表达增加。全身施用 TH2 细胞因子 IL33 或 IL4 上调巨噬细胞上的 Fc-γ-RIIB 并抑制血清诱导的关节炎。与这些结果一致，IL33处理的嗜碱性粒细胞的转移抑制了诱导的关节炎炎症。Anthony 等人（2011）提出，这种由内源性配体 sFc 启动的新型 DCSIGN-TH2 通路提供了维持免疫稳态的内在机制，可以通过操纵该机制为自身免疫性疾病提供治疗益处。
Conde等人（2015）通过将心脏移植到完全不匹配的受体小鼠中并用抗Cd40lg（300386）治疗受体来诱导耐受，证明耐受所需的单核细胞来源的巨噬细胞群表达Dcsign。Conde et al.（2015）得出结论，DCSIGN阳性抑制性巨噬细胞是免疫耐受的重要介质。
▼ 等位基因变异体（2个精选例子）：
.0001 人类免疫缺陷病毒 1 型，易感性
包括预防登革热
结核分枝杆菌，易感性，包括
CD209，-336A-G
Martin等人（2004）发现，有肠外HIV感染风险的欧洲裔美国人（见609423）更有可能在DCSIGN启动子中携带-336C SNP，而不是-336T SNP。在那些有粘膜获得性感染风险的人中没有观察到这种关联。尽管-336C SNP 在非裔美国人中很常见，但在该群体中未观察到与感染风险的显着相关性。
Sakuntabhai et al.（2005）报告了CD209启动子中的-336A-G多态性（他们称之为DCSIGN1-336）与登革热风险之间的密切相关性（614371）。在来自泰国的 3 个孤立队列中，该变体的 G 等位基因与对登革热的强大保护作用相关，登革热个体中的携带频率为 4.7%，而登革出血热个体中的携带频率为 22.4%（登革热风险比值比）出血热与登革热 = 5.84），对照组为 19.5%（保护优势比 = 4.90）。该变体影响 Sp1 样结合位点和体外转录活性。Carrington（2006）证实Martin等人（2004）报道的-336T-C SNP和Sakuntabhai等人（2005）报道的-336A-G SNP是同一变异体。
Barreiro et al.（2006）发现南非有色人种的结核病易感性（607948）与-336G之间存在关联。
.0002 结核分枝杆菌，易感性
CD209，-871G-A
Barreiro et al.（2006）发现南非有色人种的结核病易感性（607948）与-871A之间存在关联。假定的保护性 -871G 等位基因在撒哈拉以南非洲人的样本中不存在，但分别存在于 12%、21% 和 38% 的南非有色人种、亚洲人和欧洲人群体中。
