低密度脂蛋白受体; LDLR
HGNC 批准基因符号：LDLR
细胞遗传学定位：19p13.2 基因组坐标（GRCh38）：19:11,089,463-11,133,820（来自 NCBI）
▼ 说明
低密度脂蛋白受体是一种细胞表面受体，在胆固醇稳态中发挥重要作用。
▼ 克隆与表达
低密度脂蛋白受体被合成为 120-kD 糖蛋白前体，通过共价添加 40-kD 蛋白质，转变为 160-kD 成熟糖蛋白（Tolleshaug 等，1982）。
Yamamoto等人（1984）报道人类LDL受体是一种富含半胱氨酸的839个氨基酸的蛋白质，具有多个重复DNA拷贝的Alu家族。Russell等人（1984）证明了LDL受体与表皮生长因子受体（EGF）的DNA序列同源性；131530）。
Sudhof et al.（1985）发现该基因的18个外显子中有13个编码与其他蛋白质序列同源的蛋白质序列：5个编码与补体C9成分（120940）相似的序列；3个外显子编码与EGF前体和凝血系统3种蛋白——因子IX（300746）、因子X（613872）和蛋白C（612283）中的重复序列相似的序列，另外5个外显子编码非重复序列仅与 EGF 前体共享的序列。由于 LDL 受体是由不同蛋白质共享的外显子组成的嵌合蛋白，因此它是几个超基因家族的成员。Gilbert（1985）评论了这些发现与理解进化过程中“分裂基因”和“外显子改组”的重要性的相关性。
▼ 测绘
Francke等人（1984）根据仓鼠-人体细胞杂交体的表达研究，将LDL受体分配给染色体19。通过原位杂交将LDLR基因定位到19p13.1-p13.3（Lindgren et al., 1985）。
Frank 等人（1989）鉴定了 小鼠 LDL 受体基因的 RFLP，并使用它们将基因（命名为 Ldlr）定位到染色体 9 的近端区域。通过种间回交，他们确定了该基因和几个基因的顺序和间隔距离。小鼠染色体9上的其他位点，即人类染色体11上的Apoa4（107690）和人类染色体15上的甘露糖磷酸异构酶（154550）。
▼ 基因功能
Brown 和 Goldstein（1974）描述了 LDL 以与受体一致的方式与培养的成纤维细胞结合，并发现这种结合通过抑制 HMG CoA 还原酶导致细胞胆固醇合成的抑制。Brown和Goldstein（1979）在一篇综述文章中以LDL受体为原型描述了受体介导的内吞作用机制，从而进一步描述了其在胆固醇代谢中的作用。正常情况下，低密度脂蛋白（LDL）结合在细胞膜上，进入细胞，最终进入溶酶体，在那里蛋白质被降解，胆固醇可用于抑制微粒体酶3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（HMG CoA）还原酶，胆固醇合成的限速步骤。
Lo et al.（2007）观察到对淋巴毒素（见153440）和LIGHT（TNFSF14）的抑制；604520）与可溶性淋巴毒素B受体（LTBR；600979）诱饵蛋白可减轻低密度脂蛋白受体缺陷小鼠的血脂异常，这些小鼠缺乏控制血液中脂质水平的能力。作者得出结论，免疫系统直接影响脂质代谢，淋巴毒素调节剂可能代表治疗血脂异常的新治疗途径。
LDL 受体作为病毒受体
丙型肝炎病毒（HCV）是慢性肝炎的主要病毒原因，在细胞培养系统中不易复制，因此很难确定该病毒的细胞受体信息。然而，关于 HCV 在混合冷球蛋白血症中的作用的研究的一些观察结果为 HCV 进入细胞提供了一些见解。有证据表明，HCV 和其他病毒通过 LDL 受体的介导进入细胞：通过证明这些病毒的内吞作用与 LDL 受体活性相关，通过抗 LDL 受体抗体完全抑制可检测的内吞作用，通过抗载脂蛋白 E 抑制和抗载脂蛋白 B 抗体，通过化学方法消除脂蛋白/LDL 受体相互作用，并通过内吞抑制剂氧化苯胂进行抑制。Agnello 等人（1999）提供了确凿的证据，即已知对其中一种病毒牛病毒性腹泻病毒（BVDV）感染具有抵抗力的细胞上缺乏可检测的 LDL 受体。通过 LDL 受体的内吞作用被证明是由病毒与极低密度脂蛋白（VLDL）或 LDL 复合介导的，但不是高密度脂蛋白（HDL）。使用 LDL 受体缺陷细胞或溶细胞 BVDV 系统的研究表明，LDL 受体可能是这些病毒进入细胞的主要但不是唯一途径。
致动脉粥样硬化脂蛋白表型（108725）与LDLR位点密切相关；事实上，导致这种表型的突变可能存在于 LDLR 基因中，而不是位于一个单独的、位置紧密的基因中。
Zelcer et al.（2009）证明甾醇反应性核肝X受体（LXR）（见600380）不仅通过促进胆固醇外流而且通过抑制LDL摄取来帮助维持胆固醇稳态。LXR通过转录诱导IDOL（MYLIP；610082），一种E3泛素连接酶，可触发LDLR在其胞质结构域上泛素化，从而靶向其降解。LXR配体以组织选择性方式降低了体内LDLR蛋白水平，而LXR敲除则增加了LDLR蛋白水平。肝细胞中的 IDOL 敲除增加了 LDLR 蛋白水平并促进了 LDL 摄取。相反，Zelcer et al.（2009）发现腺病毒介导的小鼠肝脏中IDOL的表达促进了LDLR的降解并升高了血浆LDL水平。Zelcer et al.（2009）得出结论，LXR-IDOL-LDLR 轴定义了甾醇反应元件结合蛋白的补充途径，用于胆固醇摄取的甾醇调节。
▼ 生化特征
晶体结构
Rudenko et al.（2002）描述了在内体pH值下LDL受体胞外结构域的晶体结构。配体结合结构域（模块 R2 至 R7）在表皮生长因子前体同源结构域（模块 A、B、β 螺旋桨和 C）上折叠成弧形。对于脂蛋白结合至关重要的模块 R4 和 R5 通过其钙结合环与 β 螺旋桨相关联。Rudenko et al.（2002）提出了一种在内体中脂蛋白释放的机制，其中β螺旋桨充当配体结合域的替代底物，以钙依赖性方式结合并促进脂蛋白释放。
▼ 分子遗传学
Brown和Goldstein（1976）在一位家族性高胆固醇血症患者（JD）中发现了一种LDLR突变（FHCL1；143890）能够正常结合LDL，但受体结合蛋白的内化未能发生。内化缺陷为tyr807-to-cys（Y207C；606945.0019）继承自父亲的替代品；他还具有遗传自母亲的结合缺陷（无效等位基因）（Davis et al., 1986）。Lehrman等人（1985）之前已经发现LDLR基因中存在无意义和移码突变，该突变截断了细胞质结构域，导致LDL受体内化缺陷。
Hobbs et al.（1986）在一位患有纯合子家族性高胆固醇血症-1的患者中描述了一种LDL受体突变体，其中构成配体结合结构域的7个重复单元中的1个已被删除。该缺失是由该基因内含子 4 和内含子 5 中重复 Alu 序列的同源重组引起的。该缺失去除了外显子 5，该外显子通常编码配体结合域的第六个重复序列。在所得的 mRNA 中，发现外显子 4 剪接至外显子 6，保留了阅读框。由此产生的缩短的蛋白质到达细胞表面并与抗受体抗体反应，但不结合 LDL。然而，它确实与 VLDL 结合，VLDL 是一种含有脱辅基蛋白 E 和脱辅基蛋白 B-100 的脂蛋白。这个启发性案例中的发现支持了以下假设：受体中的 7 个重复序列构成 LDL 结合结构域，结合 LDL 需要第六个重复序列，但结合 VLDL 不需要，并且删除单个重复序列可以改变结合LDL受体的特异性。
Horsthemke 等人（1987）分析了英国 70 名杂合家族性高胆固醇血症患者的 DNA。在大多数情况下，LDLR 基因的限制性片段模式与正常情况没有区别；然而，有3名患者被发现基因中心部分有约1kb的缺失。2例患者缺失全部或部分外显子5（606945.0027）；第三个，删除了外显子7（606945.0033）。包括之前描述的一名基因 3-prime 部分缺失的患者，这些结果表明 70 名患者中有 4 名（即 6%）存在缺失。
Langlois等人（1988）筛选了234个不相关的FH杂合子，以检测LDLR基因的主要重排。通过与包含 LDLR 基因外显子 1 至 18 的探针进行 Southern 印迹杂交来分析总基因组 DNA。通过使用外显子特异性探针和详细的限制性图谱，检测并表征了六种不同的突变。Langlois et al.（1988）研究中的缺失频率为2.5%（234名患者中有6名）。先前定位的缺失和本研究中确定的缺失（总共 16 个）的说明表明 LDLR 基因中的特定区域容易被缺失。
Lehrman等人（1987）在一位患有纯合性高胆固醇血症的日本受试者中发现了LDLR（606945.0029）中7.8-kb的缺失。该缺失将内含子 15 连接到外显子 18 的中部，外显子 18 编码 3-prime 非翻译区，从而去除了内含子 15 远端的所有 3-prime 剪接受体位点。mRNA 应产生缺乏正常膜-COOH 末端的截短受体。截短的蛋白质使得90%以上的受体从细胞中分泌出来，而保留在表面的受体则表现出内化缺陷。该缺失是由 Alu 家族的 2 个重复序列之间的重组引起的，一个位于内含子 15，另一个位于外显子 18。Lehrman 等人（1987）指出，在所有 4 个粗大缺失的缺失关节处都发现了 Alu 序列。已在 LDLR 中得到表征。由于这些以及与 γ-δ-β-球蛋白簇缺失相关的类似发现，Alu 序列之间的重组似乎是人类基因组缺失的常见原因（参见进化）。
Horsthemke 等人（1987）提出，2 个 Alu 重复 DNA 序列之间的不等交换是导致 LDLR 基因基因内缺失导致家族性高胆固醇血症的原因。内含子 12 中的 Alu 重复序列和内含子 14 中的序列之间发生了 4-kb 缺失。该缺失消除了外显子 13 和 14，并改变了所得剪接 mRNA 的阅读框，从而在以下过程中创建了终止密码子外显子（606945.0032）。截短的受体蛋白似乎被迅速降解。该缺失可能是由减数分裂时两个同源染色体之间的不等交叉事件引起的。
Hobbs et al.（1988）发现纯合子家族性高胆固醇血症临床综合征患者的132个细胞株中有16个（12%）合成不了免疫可检测的LDL受体蛋白，表明存在2个不能产生交叉反应物质的突变基因（CRM） -阴性突变体）。除一名 CRM 阴性患者外，所有患者的 DNA 和 mRNA 均可用于研究。基于 10 个 RFLP 的单倍型分析表明，这 15 个人代表的 30 个 CRM 阴性基因包含 13 个不同的突变等位基因。其中四个等位基因不产生 mRNA；这 4 个中的 3 个具有 6 至 20 kb 的大缺失，消除了基因的启动子区域。第四个等位基因中缺乏 mRNA 的原因尚不清楚。三个等位基因编码异常大小的 mRNA。其中一种异常 mRNA 是由含有缺失的基因产生的，另一种是由具有复杂重排的基因产生的。第三个异常大小的 mRNA（比正常大 3.1 kb）是由等位基因产生的，根据 Southern blotting 判断，该等位基因没有检测到任何改变。其他 6 个 mRNA 阳性等位基因通过 Southern 印迹显示正常，并产生正常大小的 mRNA，但不产生受体蛋白。
Yamakawa等（1989）在20个突变的LDL受体基因中发现了4种不同的缺失突变（20%）。以前在白种人中没有报道过这些情况。其中三个是新颖的，一个与之前描述的日本突变相似。在4个缺失中的3个中，重排与内含子15有关，其中有许多Alu序列。
Rudiger等人（1991）回顾了之前描述的家族性高胆固醇血症病例中LDLR基因的缺失，并报道了25名不相关的FH患者中的3名发现了缺失。其中两个相当于之前描述的 LDLR 改变，因此支持涉及 Alu 序列的重组热点的概念。至少在 4 例（FH626、PO、JA 和 FH-DK3）中，LDLR 基因外显子 5 的缺失被发现是导致 FH 的缺陷。Hobbs 等人（1986）对 FH626 突变进行了表征，发现内含子 4 和 5 中涉及 Alu 重复序列。Rudiger 等人（1991）对 FH-DK3 进行了表征，同样发现内含子 4 中存在 2 个 Alu 重复序列。 5. 交叉断点涉及与 FH626 报道的序列相似的序列，但在 5 素末端的位置不同。Top等（1992）通过变性梯度凝胶电泳（DGGE）结合PCR，在350个FH杂合子中没有发现LDLR基因启动子突变的证据。Hobbs 等人（1992）回顾了 LDL 受体基因中的 71 个突变，这些突变已在分子水平上进行了表征，并添加了 79 个附加突变。此外，他们回顾了所有 150 个突变对受体蛋白的结构/功能关系和 FH 临床表现的洞察。
Feussner等（1996）描述了一名20岁男性，患有剪接突变引起的杂合性FH（606945.0054）和III型高脂蛋白血症（107741）。
Lee等人（1998）研究了来自苏格兰西部的80名无亲属关系的FH患者。使用 D19S394 进行的微卫星分析为研究的 23 个家庭中的 20 个提供了信息。在这些家族中，FH 表型与 LDLR 基因座的分离没有不一致。Lee等人（1998）利用SSCP也在80个个体中的15个中检测到了LDLR基因外显子4的突变。15 个中有 7 个具有相同的 cys163-to-tyr 突变（606945.0058）。Lee et al.（1998）得出结论，使用 D19S394 进行微卫星分析有助于追踪家族中的 LDLR 基因，并且可以与 LDL 胆固醇水平结合使用来诊断 FH，特别是在表型诊断可能很困难的儿童和年轻人中。 。
Jensen等人（1999）研究了17个LDLR基因突变的家族作为模型，正式测试致动脉粥样硬化基因型与缺血性心脏病或主动脉冠状动脉钙化动脉粥样硬化之间的直接联系。主动脉冠状动脉钙化与年龄和血浆胆固醇显着相关。性别、高血压、体重指数和吸烟与主动脉冠状动脉钙化无关。非参数分析表明LDLR位点与主动脉（p小于0.00005）和主动脉冠状动脉钙化动脉粥样硬化（p小于0.00001）显着相关。假设遗传模式为主导，则发现主动脉（lod = 3.89）和主动脉冠状动脉钙化动脉粥样硬化（lod = 4.10）之间存在显着关联。Jensen等人（1999）提出，其他基因变异的致动脉粥样硬化性可以通过类似的方法来评估。
Yamakawa等人（1988）描述了LDLR基因中的TaqI多态性，这对于FH的研究应该是有用的。Leitersdorf et al.（1989）使用10种不同的RFLP从20个谱系构建了123种不同的单倍型。5种最常见的单倍型占样本的67.5%。确定每个位点的杂合性和多态性信息内容（PIC）。
Kathiresan 等人（2008）研究了来自马尔默饮食和癌症研究心血管队列的 5,414 名受试者的 9 个基因的 SNP。所有 9 个 SNP 均与 LDL 升高或 HDL 降低相关。其中一个 SNP，SMARCA4 基因中的 rs1529729，与 LDLR 的变异高度相关。Kathiresan 等人（2008）复制了 9 个 SNP 的关联，并根据不利等位基因的数量创建了基因型评分。随着基因型得分的增加，低密度脂蛋白胆固醇水平升高，而高密度脂蛋白胆固醇水平降低。10年随访发现，基因型评分是发生心血管疾病（心肌梗塞、缺血性中风或冠心病死亡）的孤立危险因素；该分数并没有改善风险辨别，但略微改善了超出标准临床因素的个体受试者的临床风险重新分类。
Aulchenko 等人（2009）报道了一项影响总胆固醇、LDL 胆固醇、HDL 胆固醇和甘油三酯的基因座的全基因组关联（GWA）研究，该研究从 16 个基于人群的队列中随机取样，并主要使用 Illumina HumanHap300-Duo 平台进行基因分型。这项研究共纳入了 17,797 至 22,562 名年龄在 18 岁至 104 岁之间的个体，他们的地理区域涵盖从北欧国家到南欧的各个地区。Aulchenko等（2009）在全基因组显着水平上建立了22个与血脂水平相关的位点（P小于5 x 10（-8）），其中16个位点是之前GWA研究发现的。rs2228671识别的LDLR基因区域与总胆固醇水平存在相关性（P = 9.3 x 10（-24））。
Bourbon 等人（2007）在一名诊断为可能杂合性 FH 的患者中分析了 LDLR 基因，并鉴定了一个最初被认为是沉默多态性的新变异（R385R；606945.0065）；然而，对患者细胞 mRNA 的分析表明，该突变引入了一个新的 5-prime 受体剪接位点，导致 31-bp 缺失，预计会导致提前终止。随后在一名中国纯合子 FH 患者中也发现了该变异。
Defesche等人（2008）分析了1,350名临床诊断为家族性高胆固醇血症的患者的LDLR基因，这些患者的LDLR、APOB（107730）和PCSK9（607786）基因的功能性DNA变异呈阴性。作者检查了 128 个看似中性的外显子和内含子 DNA 变异的影响，并在 2 个中国家庭中鉴定出 R385R 变异，以及在 35 个不相关的荷兰家庭中明显影响供体剪接位点并与高胆固醇血症分离的 G186G（606945.0066）变异。
在对超过 100,000 名欧洲血统个体的血浆脂质浓度进行荟萃分析中，Teslovich 等人（2010）发现 LDLR 基因附近的 SNP rs6511720 对 LDL 胆固醇浓度有影响，效应大小为 -6.99 mg/dL， P值为4×10（-117）。该变异还被发现会影响冠状动脉疾病的风险。
Kulseth et al.（2010）对 30 名临床上定义的高胆固醇血症的无关患者进行了 RNA 分析，但标准 DNA 分析未检测到任何 LDLR 突变；对指示患者的 RT-PCR 产物进行测序显示，主要产物包含 LDLR 内含子 14 的 5-prime 末端的 81 bp 插入。外显子13和14的DNA测序检测到先证者家族中存在杂合性分离的内含子突变（606945.0067），胆固醇升高。Kulseth等人（2010）分析了另外550名指标患者，并在另外3名先证者中鉴定出相同的剪接位点突变。
Huijgen等人（2010）注意到，针对家族性高胆固醇血症的大规模遗传级联筛查显示，15%的LDLR或APOB突变携带者的LDLC水平低于第75个百分位数，Huijgen等人（2010）提出了确定此类突变致病性的3个标准：平均LDLC大于第 75 个百分位，未经治疗的平均 LDLC 水平高于已治疗的携带者，并且筛查时携带者的用药比例高于非携带者。将这些标准应用于 50 多名未经治疗的成年人中发现的 46 个突变，其中 3 个突变被确定为非致病性：1 个在 LDLR 中，2 个在 APOB 中。通过分离分析证实了 3 个变体的非致病性。Huijgen et al.（2010）强调，在将 LDLR 和 APOB 中的新序列变化纳入级联筛选程序之前，应谨慎解释。
Do et al.（2015）对早期心肌梗死（MI）患者（男性 50 岁或以下，女性 60 岁或以下）的 9,793 个基因组的蛋白质编码区以及无 MI 的对照进行了测序。他们鉴定出 2 个基因，其中罕见编码序列突变在 MI 病例中比对照组在全外显子组显着性上更为频繁：LDLR 和 APOA5（606368）。LDLR 罕见非同义突变携带者发生 MI 的风险增加 4.2 倍，而 LDLR 无效等位基因携带者发生 MI 的风险甚至更高（相差 13 倍）。大约 2% 的早期 MI 病例存在 LDLR 中罕见的破坏性突变；这一估计与 Goldstein 等人（1973）通过总胆固醇分析得出的估计相似。在对照组中，大约每 217 人中就有 1 人携带 LDLR 编码序列突变，且血浆 LDL 胆固醇高于 190 mg/dl。APOA5 罕见非同义突变携带者患 MI 的风险增加 2.2 倍。与非携带者相比，LDLR突变携带者血浆LDL胆固醇较高（见143890），而APOA5突变携带者血浆甘油三酯较高（见145750）。有证据表明 MI 风险与与 APOA5 功能相关的 2 个基因（即脂蛋白脂肪酶（LPL；LPL；LPL））的编码序列突变有关。609708）和载脂蛋白C-III（APOC3；107720）。Do et al.（2015）得出结论，低密度脂蛋白胆固醇以及富含甘油三酯的脂蛋白代谢紊乱会增加心肌梗死的风险。
LDLR 突变数据库
Varret 等人（1997）描述了一个 LDLR 基因数据库，并提供了截至 1996 年秋季它包含的 210 个突变的列表。Wilson 等人（1998）描述了一个 LDLR 突变的在线数据库。
Leigh等人（2017）根据临床遗传学科学家协会的指南更新了伦敦大学学院（UCL）LDLR变异数据库。在代表 1,707 个孤立事件的 2,925 个策划变体中，所有 129 个无义变体、337 个小移码变体和 117/118 个大重排都被归类为可能或明显致病。在 795 个错义变异中，115 个明显不致病或不太可能致病，605 个可能致病，75 个是意义不明的变异；111/181内含子变异、4/35同义变异和14/37启动子变异可能或明显致病。总体而言，报告的变异中有 112 个（7%）是意义不明的变异。
修饰符
Vergopoulos et al.（1997）提出的研究结果表明，在包含6名纯合子FH个体的叙利亚近亲亲属中存在黄瘤病易感基因（见602247）。一半的纯合子患有巨大的黄色瘤，而一半则没有，尽管他们的 LDL 胆固醇浓度升高到相似的程度（超过 14 mmol/l）。该家族中的杂合子 FH 个体在黄瘤大小方面也具有明显的区别。通过 DNA 分析，他们在该家族的 LDLR 基因中发现了迄今为止未描述的突变：外显子 14 密码子 646 中核苷酸 1999 处的 T 到 C 转变，导致精氨酸取代半胱氨酸。分离分析表明，单独的易感基因可能解释巨大黄色瘤的形成。
Ekstrom等（1999）在一名患有严重高胆固醇血症的13岁女孩中证明了LDLR基因中cys240-to-phe突变（606945.0059）和tyr167-to-ter突变（606945.0045）的复合杂合性。她的 2 个杂合子同胞也携带 C240F 突变，但其中只有一个患有高胆固醇血症。作者得出的结论是，可能存在由其他基因突变激活的降低胆固醇机制（见143890）。
Knoblauch等人（2000）研究了一个携带tyr807-to-cys取代的阿拉伯家族（606945.0019）。在这个家族中，一些杂合子的 LDL 水平正常，而一些纯合子的 LDL 水平与杂合子 FH 的人相似。作者提供了 13q（604595）上存在降胆固醇基因的证据。
基于生物信息学分析发现 Alu 重复代表了外显子-内含子连接外 LDLR 内含子序列的 85%，Amsellem 等人（2002）设计了一种策略来改进对来自 110 名 FH 受试者的外显子附近基因组区域的探索。混合人口。在第一组 42 名患者中，通过之前的筛查策略发现突变呈阴性，其中大约一半（22 名）是至少 1 个杂合突变的携带者。在第二组 68 名患者中，为纠正外显子突变的确定偏差而招募，其中 37 名（27%）突变携带者存在剪接调节突变。在鉴定的 54 个突变中，13 个是内含子突变，18 个是新突变，其中近一半是内含子突变。Amsellem 等人（2002）指出，他们检测富含 Alu 的基因组区域之外最可能致病的 LDLR 突变的策略表明，内含子突变可能对 FH 的分子基础产生比以前报道的更大的影响。
▼ 群体遗传学
Seftel et al.（1980）指出南非高胆固醇血症纯合子的发生率很高。7 年时间里，约翰内斯堡的一家诊所发现了 34 名纯合子。他们都是南非荷兰语人，大多数居住在德兰士瓦省。作者计算出杂合子和纯合子的频率分别为百分之一和三万分之一。他们中年龄最大的患者是一位 46 岁的女性。34 人中，有 6 人年龄在 30 岁或以上。作者得出结论，该基因的高频率可归因于奠基者效应，如杂色卟啉症（176200）、类脂蛋白沉积症（247100）和硬化症（269500）。Torrington和Botha（1981）发现，26个FHC家庭中有20个（77%）属于Gereformeerde Kerk，而根据1970年的人口普查，南非讲南非荷兰语的白人中只有5%属于这个宗教团体。同样，数据与创始人效应一致。Steyn等人（1989）利用淋巴细胞的LDLR活性计算出，在南非一个主要讲南非荷兰语的社区的永久居民中，杂合子FHC的患病率是每71人中就有1人——这是迄今为止报告的最高患病率。
Hobbs et al.（1987）发现63%的杂合子FH法裔加拿大人的LDLR基因存在大的缺失（超过10 kb）。7 个法裔加拿大人纯合子中的 4 个也以纯合子形式发生了缺失。该缺失去除了该基因的启动子和第一个外显子，并消除了 LDL 受体 mRNA 的产生。突变频率高被解释为代表创始人效应；现在的法裔加拿大人有 8,000 个祖先，而且近亲繁殖相对较少。在任何其他种族群体中尚未观察到这种缺失。它可以通过分析血液白细胞的基因组 DNA 来检测，从而可以直接诊断大多数受影响的法裔加拿大人的 FH。Ma等人（1989）发现了第二个“法国加拿大人”LDLR基因缺失，该基因缺失出现在80个杂合子中的4个（5%）中。该突变由删除 LDLR 基因外显子 2 和 3 的 5 kb 缺失组成，对应于 LDLR 结合域（606945.0026）的前 2 个重复。
Leitersdorf et al.（1990）分析了11个法裔加拿大FH纯合子的LDL受体基因。仅鉴定了 3 种不同的 LDLR 单倍型，并且对与每种相关的等位基因的编码区进行了测序。发现了三种不同的错义突变。为直接检测其中每一种而开发的检测方法应用于来自大蒙特利尔地区的 130 个 FH 杂合子。还寻找了约 60% 病例的常见缺失（606945.0025）（Hobbs et al., 1987）和由 Ma 等人（1989）发现并在约 5% 的法裔加拿大人中发现的较小缺失（606945.0026）。他们能够在 76% 的受试者中检测到 LDL 受体突变，其中 14% 的受试者具有 3 种错义突变中的 1 种。在魁北克省的 Saguenay-Lac-Saint-Jean 地区，De Braekeleer（1991）估计家族性高胆固醇血症的患病率为 1/122，而欧洲人群通常估计的患病率为 1/500。
与法裔加拿大人一样，南非荷兰人似乎在 LDLR 基因中具有与创始人效应一致的独特突变形式（Brink 等，1987）。由于假定创始人效应对南非家族性高胆固醇血症的高发率具有重要作用，因此 Kotze 等人（1987）在 27 个有信息的 FH 家族中发现 2 个单倍型占优势也就不足为奇了。Leitersdorf等（1989）在对南非南非荷兰语人群纯合子的研究中发现，2种突变占突变LDL受体基因的95%以上。这两种突变都是碱基对取代，导致单个氨基酸变化，并且都可以通过 PCR 和限制性分析轻松检测到。研究结果被认为与创始人效应导致的高频率 FH 一致。Graadt van Roggen 等人（1991）研究了来自南非德兰士瓦省和开普省 2 个地区的 27 名无关纯合子和 79 名无关杂合子 FH Afrikaner 患者中南非 3 种常见突变的患病率和分布。3个突变分别是FH Afrikaner-1（606945.0006）、FH Afrikaner-2（606945.0009）和FH Afrikaner-3（606945.0044）。2 个区域中 3 种突变的相对分布相似，频率分别为 66%、27% 和 7%。除 3 种常见突变外，开普省的缺陷比德兰士瓦省更为常见；因此，这 3 个已知突变占德兰士瓦省 FH 等位基因的 98%，而在开普省仅占 74%。没有患者携带家族性载脂蛋白 B-100 突变。
Schuster等人（1995）鉴定了另一个val408-to-met突变的纯合子（606945.0009），他是一位生活在德国的12岁希腊男孩。这种突变存在于他的父母、兄弟、祖母、叔叔和表弟身上。该单倍型使用 LDL 受体基因的 6 个 RFLP，与之前在南非荷兰语和荷兰 FH 患者中报道的单倍型不同。Schuster等人（1995）得出结论，希腊男孩的突变可能是孤立发生的。此外，他们推测，由于父母来自希腊不同地区，这种突变可能在希腊人中很常见。
gly197（606945.0005）的缺失是德系犹太人中最常见的导致家族性高胆固醇血症的LDL受体突变。Durst等人（2001）研究了来自以色列、南非、俄罗斯、荷兰和美国的指示病例，发现它们的祖先都可以追溯到立陶宛。在携带这种缺失的染色体中鉴定出高度保守的单倍型，这表明有一个共同的创始人。当使用2种方法分析侧翼多态性标记与疾病位点之间的连锁不平衡以及研究LD随时间的衰减时，发现缺失的估计年龄为20+/-7代，因此携带突变的染色体的最近共同祖先可以追溯到 14 世纪。这与立陶宛犹太社区的建立（公元 1338 年）相对应，也与该定居点之后东欧德系犹太人人口的大幅扩张相对应。Durst等人（2001）找不到支持选择性进化代谢优势的证据。因此，在来自有限数量的家庭的快速增长的人口中，创始人效应仍然是一个简单、简约的假设，可以解释这种突变在德系犹太人中的遗传。
Defesche和Kastelein（1998）指出，在家族性高胆固醇血症患者中发现了超过350种不同的突变。他们将一些 LDL 受体突变已证实的优先地理分布制成表格。例如，在苏格兰西部，大约一半的FH指示病例被发现具有cys163至tyr突变（606945.0058）。Defesche 和 Kastelein（1998）评论了荷兰境内 LDL 受体突变的地理关联。
▼ 进化
Alu 序列广泛分散在基因组中，存在 300,000 至 500,000 个拷贝。例如，它们已在α-珠蛋白（参见141800）、胃泌素（137250）、γ晶状体蛋白（123660）、胰岛素样生长因子II（147470）和可溶性胸苷激酶的基因中得到描述。每个长约300bp；因此，Alu 序列约占总 DNA 的 3%。基于结构相似性，Alu元件的起源可以追溯到7SL RNA基因（Ullu and Tschudi, 1984）。丰富的细胞质 7SL RNA 作为信号识别颗粒的组成部分在蛋白质分泌中发挥作用。该颗粒由 6 种不同的多肽和 1 个 7SL RNA 分子组成，介导分泌蛋白穿过细胞质网的易位。尽管 7SL RNA 具有明确的生物学功能，但相关的 Alu 重复序列的生物学功能仍然未知。因此，7SL RNA 基因可能是经过加工的假基因（Alu 元件）的祖先，该元件“最近”已遗传到人类基因组的不同位置。Alu 家族成员平均可能在大约 15-30 Myr 之前整合到其目前的基因组位置。Alu 家族是灵长类动物所特有的，这表明这些重复序列早在 65 Myr 之前就已经存在。
根据 Alu 家族拷贝数，如果随机分布，人们平均期望在人类基因组中每 3 到 5 kb 找到 1 个这样的重复。然而，Ruffner 等人（1987）对白蛋白/甲胎蛋白家族的研究以及 Slagel 等人（1987）对胸苷激酶（188300）和 β-微管蛋白（191130）基因的研究表明，Alu 重复序列在某些基因中聚集。基因组的一部分。例如，β-微管蛋白基因在小于 5 kb 的单个内含子内有 10 个这样的重复，胸苷激酶在约 10 kb 区域的内含子内有 13 个成员。
▼ 历史
一些体细胞杂交细胞的早期研究表明，低密度脂蛋白受体的基因可能位于染色体5或21或两者上（Maartmann-Moe et al., 1982）。
Li等人（1988）提出了一种PCR方法来分析单个二倍体细胞和人类精子中的DNA序列。他们表明，单个精子可以同时扩增两个遗传位点，并提议将其用于遗传连锁研究。他们分析了来自单个杂合子的单个精子的LDLR基因座和HLA-DQ（α）基因座的基因型，并可以显示孤立的分类。在显微镜观察下，单个精子被吸入细塑料针中，并输送到试管中进行裂解和扩增。对 80 个精子进行了分析，用于研究 LDLR 和 DQA 的孤立分类。该方法对于精细绘图具有很大的前景。Boehnke et al.（1989）描述了该方法应用于生成精细结构人类遗传图谱时需要考虑的实验设计和样本量问题。
▼ 动物模型
Johansson等人使用在胰岛素启动子控制下表达淋巴细胞脉络丛脑膜炎病毒（LCMV）糖蛋白（GP）转基因的Ldlr -/-小鼠，作为可以随意诱导1型糖尿病（125853）的小鼠模型。 （2008）在诱发糖尿病之前，进行16周的高脂肪饮食以诱导晚期动脉粥样硬化病变的发展。糖尿病发病后，在另外 14 周喂食低脂肪或高脂肪饮食的小鼠中，无论病变大小如何，斑块内出血和斑块破裂都会增加。此外，糖尿病导致S100A9（123886）阳性的单核细胞积累增加，S100A9（123886）是心血管事件的促炎生物标志物，并且是巨噬细胞标志蛋白，但未增加病变巨噬细胞含量，并且S100A9免疫反应性与斑块内出血相关。高血糖不足以诱导斑块破坏：积极降低脂质（主要是富含甘油三酯的脂蛋白）可防止斑块破坏和糖尿病动脉粥样硬化病变中 S100A9 的增加。相反，油酸在体外促进巨噬细胞分化为 S100A9 阳性群体，从而模仿糖尿病的作用。Johansson 等人（2008）得出结论，糖尿病通过一种需要富含甘油三酯的脂蛋白的机制，增加斑块破坏，与斑块起始的影响无关，并且与 S100A9 阳性单核细胞积累增加有关，这代表了一个重要的联系糖尿病、斑块破坏和先天免疫系统之间的关系。
Lewis等人（2009）培育了缺乏C1qa（120550）和/或血清IgM（147020）以及Ldlr的小鼠，并用低脂和高脂半合成饮食对它们进行了研究。在两种饮食中，血清 IgM/Ldlr -/- 小鼠的面部和主动脉根部动脉粥样硬化病变明显更大、更复杂，胆固醇晶体形成加速，主动脉根部病变中平滑肌含量增加。TUNEL 分析显示 C1qa/Ldlr -/- 和血清 IgM/Ldlr -/- 小鼠的细胞凋亡增加。缺乏 IgM 而不是 C1q 的小鼠的总体病变更大，表明 IgM 保护机制部分孤立于经典补体途径激活和凋亡细胞清除。Lewis等人（2009）得出结论，IgM抗体在预防动脉粥样硬化方面发挥着核心作用。
Childs等人（2016）使用转基因和药理学方法消除了易患动脉粥样硬化的Ldlr缺陷小鼠中的衰老细胞，并表明这些细胞在整个疾病发病机制中都是有害的。Childs等人（2016）发现，在动脉粥样硬化发生时，具有衰老标记的泡沫状巨噬细胞在内皮下间隙中积聚，通过增加关键致动脉粥样硬化和炎症细胞因子和趋化因子的表达来驱动病理。在晚期病变中，衰老细胞通过增加金属蛋白酶的产生来促进斑块不稳定的特征，包括弹性纤维降解和纤维帽变薄。Childs et al.（2016）得出的结论是，他们的结果表明衰老细胞是动脉粥样硬化形成和成熟的关键驱动因素。
▼ 等位基因变异体（67个精选实例）：
.0001 FH 土耳其
LDLR、GLN12TER
患有家族性高胆固醇血症的纯合子（FHCL1；Leitersdorf 和 Hobbs（1990）的土耳其血统的（143890）鉴定出密码子 12 中的 CAG 到 TAG 变化，将谷氨酰胺转化为终止密码子。
.0002 FH 开普敦 1
LDLR、ASP26/GLY27DEL
南非黑色带有FH（FHCL1; 143890），Leitersdorf et al.（1988）证明由于删除了密码子26和27的6个核苷酸：GCGATG，天冬氨酸26和甘氨酸27被删除。
Thiart等（2000）在56名南非黑人患者的28%突变等位基因中发现了这种突变。
.0003 FH 法语加拿大语 4
低密度脂蛋白受体、TRP66GLY
外显子 3 的这种变化是 3 类结合缺陷突变（Leitersdorf et al., 1990）。Moorjani等人（1993）在魁北克省法裔加拿大人群中比较了纯合子FH（FHCL1；143890）因为少数突变的频率相对较高。在将10名外显子3中存在trp66-to-gly（W66G）突变的受试者与11名外显子1（606945.0025）启动子区域“大于10 kb”缺失的纯合受试者进行比较时，发现发现如下：删除的受试者的平均血浆胆固醇浓度较高，并且两组中的值没有重叠。尽管两组中冠心病的发生率相似，但缺失的受试者的发病年龄更早；此外，在缺失受试者中，冠心病死亡更为频繁且发生在较早的年龄。
Grossman 等人（1994）报道了一名患有 FH 和 W66G 纯合突变的 29 岁女性，她接受了表达 LDLR 逆转录病毒的肝细胞定向离体基因治疗。她对手术的耐受性良好，4个月后肝活检显示转基因植入，并且没有自身免疫性肝炎的临床或病理证据。治疗后长达 18 个月，患者的血脂有所改善。
.0004 FH 波多黎各
LDLR、SER156LEU
Hobbs et al.（1989）在一个波多黎各血统中发现了这种错义突变，该突变似乎具有孤立分离的突变，抑制了一些杂合子中的高胆固醇血症表型（见144020）。Schuster 等人（1993）在一个德国家庭中发现了相同的突变。
.0005 FH 皮斯卡塔韦
立陶宛FH
LDLR、GLY197DEL
Meiner等人（1991）发现该突变导致了71个德系犹太人FH（FHCL1；143890）以色列家庭。在 25 名携带突变等位基因的德系犹太人患者中，有 16 名是立陶宛人。在 47 个非德系 FH 家族中未发现该突变。在南非犹太社区的 10 例 FH 病例中，有 8 例发现了该突变，主要起源于立陶宛。对包含杂合个体突变的 DNA 片段进行 PCR 扩增，形成异源双链体，可通过 PAGE 进行证明并用于分子诊断。
Mandelshtam 等人（1998）在圣彼得堡（俄罗斯）犹太人的三分之一（23 例中的 7 例）家族性高胆固醇血症病例中发现了这种突变，但没有发现俄罗斯血统的患者。该突变也被称为 FH 圣彼得堡。
.0006 FH 南非荷兰语 1
缅因联邦理工学院
LDLR、ASP206GLU
Kotze et al.（1990）证明，在 LDL 受体富含半胱氨酸的配体结合域中，核苷酸 681 处的胞嘧啶碱基替换为鸟嘌呤碱基，导致残基 206（D206E）处的氨基酸从天冬氨酸变为谷氨酸。该突变产生了一个额外的 DdeI 限制位点；在5个大型南非荷兰语FH（FHCL1；143890）家庭。Kotze 等人（1990）预测，65% 受影响的南非南非荷兰语人携带这种特殊的碱基替换，可以通过基因组 DNA 的 PCR 扩增和限制性内切酶分析来诊断。事实上，Kotze等人（1991）在对Afrikaner FH患者的138个染色体进行分析后，在91个（68.4%）染色体中发现了这种突变。Komuro 等人（1987）描述了一种 LDL 受体内化缺陷的纯合子，该纯合子存活至 57 岁。Leitersdorf 和 Hobbs（1990）在一位居住在缅因州的英裔美国人身上发现了相同的突变。
Vergotine et al.（2001）证明了在具有 D206E 突变的南非荷兰语家族中产前诊断纯合子家族性高胆固醇血症的可行性。
.0007 FH 墨西哥
FH 法语 加拿大语 3
LDLR、GLU207LYS
密码子207（GAG）改为AAG（Leitersdorf and Hobbs, 1990）。在具有 FHCL1（143890）的法裔加拿大人中也发现了相同的突变（Leitersdorf et al., 1990）。
.0008 FH 丹佛 2
LDLR、ASP283ASN
Leitersdorf and Hobbs（1990）在一名非裔美国FHCL1（143890）患者中发现天冬氨酸283（GAC）转变为天冬酰胺（AAC）。
.0009 FH 南非荷兰语 2
LDLR、VAL408MET
这种突变以及 asp206-to-glu 突变（参见 606945.0006）在患有 FHCL1（143890）的南非荷兰语人中很常见。GTG 到 ATG 的突变是造成这种情况的原因（Leitersdorf et al., 1989）。Kotze et al.（1991）在对南非荷兰语FH患者的138个染色体进行的研究中发现，其中31个（23.3%）有这种突变。Schuster 等人（1993）在一个德国家族中发现了相同的突变，并表明它与南非和荷兰描述的突变存在于相同的 7-RFLP 单倍型上，表明共同的欧洲起源。同样，Defesche et al.（1993）在1268名荷兰血统的FH患者中发现了19名（1.5%）的val408-to-met突变。在 9 名携带该等位基因突变的患者中，LDLR DNA 单倍型是在南非 FH 患者中观察到的相同突变纯合子。其余 10 名荷兰 FH 患者都有一个共同的单倍型，与南非荷兰语单倍型部分相同，这可能是由单一重组事件产生的。除Schuster等人（1993）报道的家族外，这种突变仅在荷兰血统的人中被描述。
.0010 FH 阿尔及利亚
LDLR、ALA410THR
GCT 到 ACT 的变化是造成这种变体的原因（Zuliani 和 Hobbs，1990）。
.0011 FH 科威特
LDLR、VAL502MET
GTG 到 ATG 的突变是造成这种变体的原因（Zuliani 和 Hobbs，1990）。
.0012 FH 圣奥梅尔
LDLR、GLY525ASP
GGC 到 GAC 的突变是造成这种变体的原因（Leitersdorf 和 Hobbs，1990）。
.0013 热那亚 FH
LDLR、GLY528ASP
GGT 到 GAT 的突变是造成这种变异的原因（Leitersdorf 和 Hobbs，1990）。
.0014 FH 那不勒斯
LDLR、GLY544VAL
Esser和Russell（1988）发现了GGC-to-GTC突变作为该变体的基础。
.0015 FH 法语加拿大语 2
LDLR，CYS646TYR
Leitersdorf et al.（1990）在外显子14中发现了TGT-to-TAT突变，作为该变异的基础。有关其他法裔加拿大人突变，请参见 606945.0003、606945.0007、606945.0025 和 606945.0026。
.0016 FH 黎巴嫩
LDLR、CYS660TER
Lehrman et al.（1987）分析了黎巴嫩高频率存在的LDLR突变的性质；纯合子的频率比世界其他地区高出十倍以上。Khachadurian（1964）在黎巴嫩研究的基础上首次证实了纯合子FHCL1（143890）的存在。Lehrman等人（1987）证明该突变涉及包含3个结构域的缩短的受体蛋白：聚集的O-连接碳水化合物区域、跨膜区域和细胞质尾部。该缺陷归因于单核苷酸取代，该取代在氨基酸 660 处产生了提前终止密码子，从而消除了成熟蛋白质中的 180 个残基。终止密码子出现在富含半胱氨酸的序列的中间，该序列是与表皮生长因子前体同源的结构域的一部分。截短的蛋白仅保留2个结构域：完整的配体结合区（残基1-292）和部分表皮生长因子前体同源区（残基293-659）。突变基因缺乏编码跨膜区和细胞质尾的部分。合成后，大部分突变受体保留在细胞内。该突变为 HinfI 酶创建了一个新的限制位点，从而允许通过基因组 DNA 的 Southern 印迹进行诊断。Lehrman等人（1987）研究了4名无关的阿拉伯纯合子家族性高胆固醇血症患者，其中3名来自黎巴嫩，1名来自叙利亚。他们将这种突变称为黎巴嫩等位基因。Oppenheim等人（1991）在以色列的5个基督教-阿拉伯血统中发现“黎巴嫩”等位基因与高胆固醇血症相关。此外，他们的结果表明可能存在导致低密度脂蛋白胆固醇水平升高的孤立因素。
.0017 FH 赞比亚
LDLR、PRO664LEU
Knight 等人（1989）和 Soutar 等人（1989）在一名患有 FHCL1（143890）的亚洲印度人中发现了 CCG-to-CTG 突变，将脯氨酸 664 改变为亮氨酸。Knight等人（1989）发现，突变型受体的前体形式转化得比正常形式慢，并且细胞表面的成熟形式与LDL的结合也比正常形式差。Soutar 等人（1991）在一个包含 22 个杂合子和 3 个纯合子的大型亚洲-印度亲属中发现了这种突变。所有杂合子的血浆总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平均升高，但明显没有患过早冠心病。apo（a）表型（152200）与LDLR突变的存在或不存在之间没有发现相关性。然而，有证据表明，一种遗传性状显着增加了 Lp（a） 浓度，该遗传性状不与 apo（a） 或有缺陷的 LDLR 等位基因分离。FH Zambia 是在一名居住在赞比亚的印度裔家族性高胆固醇血症患者身上发现的。Rubinsztein等人（1992）在4个南非穆斯林家庭中发现了相同的突变，这些家庭的起源可追溯到印度古吉拉特省苏拉特附近。功能研究表明，这些受试者的 FH 是由于功能正常但表现出加速更新的受体分子稳态水平低所致。
Defesche等人（1992）在915名连续的荷兰血统FH患者中发现7人在外显子14的2054位核苷酸处存在C到T的转变。所有患者具有相同的单倍型。与之前的报道相反，14号外显子突变的家庭成员与未患病者的血浆Lp（a）水平没有差异。
.0018 FH 巴林
LDLR、TRP792TER
巴林一名 FH 患者（FHCL1；143890），Lehrman et al.（1985）发现色氨酸792密码子变为终止密码子，作为该变体的基础。LDLR 蛋白胞质结构域的截短会导致内化缺陷。Loux等人（1991）在对139名不相关的法国FH受试者进行调查的过程中观察到这种突变的复发。
.0019 FH 巴里
叙利亚FH
LDLR，TYR807CYS
意大利一名 FH 患者（FHCL1；143890），Davis 等人（1986）在这个内化缺陷等位基因中发现了 TAT 到 TGT 的突变。
.0020 FH 纳什维尔
LDLR、4-BP INS、EX8
美国一名 FH 患者（FHCL1; 143890），Leitersdorf 和 Hobbs（1990）发现外显子 8 中插入 4 个核苷酸导致移码和提前终止，这是该无效等位基因的基础。
.0021 巴黎 3 校
LDLR、4-BP INS、EX17
法国一名FH患者（FHCL1; 143890），Lehrman等人（1985）发现外显子17中插入4个核苷酸导致移码和提前终止，这是这种内化缺陷等位基因的基础。Benlian等人（1990）在法国近亲父母的纯合后代和杂合亲属中发现外显子17中4个碱基的重复是家族性高胆固醇血症的基础。在任何正常个体或其他 158 名 IIa 型高胆固醇血症个体中均未发现相同的突变。重复涉及密码子 796 的第三个核苷酸和密码子 797 的 3 个核苷酸，导致移码和下游 20 个碱基对处的终止密码子。
.0022 FH 葡萄牙
LDLR、ASP203ASN
葡萄牙FH患者（FHCL1; 143890），Hobbs et al.（1992）在LDLR基因的外显子4中发现了GA转变，导致asp203到asn（D203N）的取代。在 200 多个非 FH 等位基因中未发现该突变。
.0023 FH ST。路易斯
LDLR、EX2-8DUP
一名美国儿童 FH 纯合子（FHCL1; 143890），Lehrman等人（1987）发现LDL受体前体由于7个外显子的重复而异常长。内含子1和内含子8的同源重复元件（Alu序列）之间的不等交换是复制的基础。
.0024 巴黎 2 校
LDLR、EX2-5DUP
法国一名FH患者（FHCL1; 143890），Leitersdorf and Hobbs（1990）发现了这个突变。
.0025 FH 法语加拿大语 1
丹佛应用技术大学
LDLR、启动子/EX1 DEL
LDLR 基因启动子和外显子 1 的缺失导致无效等位基因，这是约 60% 的法裔加拿大 FH 病例中发现的突变（FHCL1；143890）在魁北克（Hobbs et al., 1987；Leitersdorf 等，1990）。Leitersdorf等人（1990）引用的研究表明，所有具有“法裔加拿大人缺失”的人的祖先都可以追溯到蒙特利尔东北部一个叫卡穆拉斯卡的小镇，从而说明了创始人效应。在法国也发现了这种突变，但这种突变很罕见，这一事实也表明了创始人效应（Fumeron et al., 1992）。在科罗拉多州丹佛市的一名非法裔加拿大白种人身上也发现了相同的突变（Hobbs et al., 1988）。βrd et al.（1992）发现10-kb缺失具有相同的单倍型，称为B单倍型。他们鉴定出杂合子中正常等位基因的 15 种不同单倍型。因此，创始人效应再次得到支持。
（更准确的说法是卡穆拉斯卡位于魁北克市东北部，圣劳伦斯河南岸。请参阅 609313，了解一种独特形式的变异性红斑角化症，指定为 Kamouraska 型，符号为 EKV3，已在魁北克同一地区的家庭中发现。）
Simard等（2004）鉴定了LDLR基因启动子和外显子1的超过15kb缺失的断点，以及外显子2和3的5kb缺失的断点（606945.0026），占法裔加拿大 FH 病例的 5%。这两种缺失似乎都是 Alu 重复序列左臂之间不等交换引起的同源重组的结果。Simard et al.（2004）确定LDLR基因的55%由Alu元件组成；因此，大多数 LDLR 重排至少涉及 1 个 Alu 就不足为奇了。他们针对这 2 个“法裔加拿大人”缺失开发了一种基于 PCR 的快速检测方法。Simard et al.（2004）通过对 943 名 LDL 胆固醇水平高于 50% 的法裔加拿大青年的代表性人群样本进行筛查，得出 15-kb 以上等位基因的患病率估计为 0.11%（95% 置信区间，0.03）至0.38）。
.0026 FH 法语 加拿大语 5
FH 砺波 2
FH 筑波 1
LDLR、EX2-3DEL
Ma等（1989）发现一名法裔加拿大FH患者的外显子2和3缺失（FHCL1；143890）。在 2 名日本纯合 FH 患者中也发现了相同的突变，称为 FH Tonami-2（Kajinami et al., 1989）和 FH Tsukuba-1（Yamakawa et al., 1989）。
.0027 巴黎 1 校
LDLR、EX5DEL
法国一名FH患者（FHCL1; 143890），Hobbs et al.（1986）发现LDLR基因外显子5缺失。Horsthemke et al.（1987）在两名英国患者中发现了相同的突变。
.0028 FH 开普敦 2
鲁汶应用技术大学
莱顿应用技术大学 1
LDLR、EX7-8DEL
南非FH患者（FHCL1; 143890），Henderson et al.（1988）在LDLR基因的中央区域检测到迄今为止未描述的2.5-kb缺失，很可能包括所有外显子7和8。鲁汶的一名荷兰患者（Russell）中也存在相同的突变等，1986）。
.0029 FH 罗切斯特
FH 大阪 1
赫尔辛基应用技术大学
LDLR、EX16-18DEL
美国一名 FH 患者（FHCL1; 143890），Lehrman et al.（1985）发现外显子 16、17 和 18 的一部分被删除，这显然是由于 Alu-Alu 重组所致。Lehrman等人（1987）在日语中发现了相同的突变，Aalto-Setala等人（1989）在许多芬兰人中也发现了相同的突变。从内含子 15 延伸至外显子 18 的 9.5 kb 缺失。由于外显子 16、17 和 18 编码的结构域丢失，正常受体的羧基末端部分（包含氨基酸 750-839）已被替换为一段不相关的 55 个氨基酸。在 46 名不相关的芬兰 FH 患者中，有 23 名患者发现了这种特殊的突变，这些患者均具有明确的 LDLR 功能缺陷。在培养的成纤维细胞中，受体介导的 LDL 结合和内化平均分别减少了 25% 和 50%。Aalto-Setala et al.（1989）将该突变称为FH-Helsinki。Rodningen等人（1992）在181名无关的挪威FH受试者中，有3名（1.7%）发现了相同的突变。所有 3 个均显示相同的单倍型。Aalto-Setala等（1992）发现199名无关的芬兰高胆固醇血症患者中75名（38%）存在FH-Helsinki突变。芬兰不同地区的患病率从 26% 到 58% 不等，但北卡累利阿地区是个明显的例外，该地区 26 名 FH 患者中只有 1 名（4%）携带 FH-Helsinki 等位基因。
.0030 FH 温哥华 4
FH 温哥华 5
LDLR、EX2-6DEL
Langlois et al.（1988）发现了2个外显子2-6缺失的实例。
.0031 FH 温哥华 3
LDLR、EX3-8DEL
Langlois et al.（1988）发现了外显子3-8缺失的实例。
.0032 FH 伦敦 1
FH 意大利 1
FH 温哥华 1
LDLR、EX13-14DEL
一名英国 FH 患者（FHCL1; 143890），Horsthemke et al.（1987）发现了外显子13和14的缺失。Hobbs et al.（1988）在意大利患者中发现了相同的突变，Langlois et al.（1988）在温哥华发现了它。
.0033 FH 伦敦 2
LDLR、EX7DEL
一名英国 FH 患者（FHCL1; 143890），Horsthemke et al.（1987）发现外显子7缺失。
.0034 FH 大阪 2
LDLR、EX7-14DEL
一名日本 FH 患者（FHCL1；143890），Miyake et al.（1989）发现了外显子7至14的缺失。
.0035 FH 温哥华 2
LDLR、EX17DEL
Langlois（1989）在不列颠哥伦比亚省温哥华的一名患者身上发现了外显子17的缺失
.0036 FH 温哥华 6
LDLR、EX4-6DEL
Langlois et al.（1988）发现了外显子4至6的缺失。
.0037 FH 雷克雅未克
LDLR、EX9-10DEL
Taylor等人（1989）在冰岛人群中发现了家族性高胆固醇血症患者（FHCL1；143890）。然而，Taylor 等人（1989）在来自冰岛的 17 个不相关的家族中鉴定出至少 4 种不同的单倍型，表明即使在这个地理上孤立的小群体中，FH 也是一种异质性疾病。
.0038 FH 砺波 1
LDLR、EX15DEL
Kajinami et al.（1988）发现一名日本患者的外显子15缺失。
.0039 FH 筑波 2
LDLR、EX16-17DEL
Yamakawa等（1989）发现日本FH患者16号和17号外显子缺失（FHCL1；143890）。
.0040 FH 巴尔的摩-1
LDLR、EX17-18DEL
患有 FH 的美国白种人（FHCL1; 143890），Hobbs et al.（1990）发现LDLR基因的内含子16到3-prime侧翼区域有缺失，导致外显子17和18缺失。
.0041 FH 莱顿 2
LDLR、EX16DEL
荷兰FH患者（FHCL1; 143890），Top et al.（1990）发现外显子16 5-prime部分的缺失是一种常见的突变。
.0042 FH 波坦察
LDLR、EX13-15DEL
意大利一名 FH 患者（FHCL1；143890），Lehrman et al.（1986）发现外显子14和15以及13的部分缺失。
.0043 FH 博洛尼亚 2
LDLR、EX13-15DUP
对意大利 FH 患者的调查（FHCL1; 143890），Lelli 等人（1991）鉴定出一名杂合患者的 LDLR 基因中存在插入，代表外显子 13、14 和 15 的重复。
.0044 FH 南非荷兰语 3
LDLR、ASP154ASN
Graadt van Roggen 等人（1991）发现密码子 154 中存在 G 到 A 的转变，导致天冬酰胺取代天冬氨酸。
.0045 FH 德鲁兹派
LDLR、TYR167TER
跳频中（FHCL1; 143890）来自以色列北部戈兰高地 2 个不同德鲁兹村庄的家庭，Landsberger 等人（1992）在密码子 167 中发现了 TAC 到 TAG 的替换，将意义从酪氨酸改为终止。突变发生在外显子 4，它编码成熟受体结合域的第四个重复序列。Landsberger 等人（1992）提供了有关德鲁兹人的人口统计数据。
.0046 FH 帕维亚
LDLR、EX2-12DEL
Bertolini et al.（1992）在3个明显不相关的家族中发现了LDLR基因的大重排，导致FH（FHCL1；143890）住在意大利北部。Southern 印迹分析证明了消除外显子 2-12 的 25 kb 缺失的杂合性。受影响的受试者拥有 2 种 LDL 受体 mRNA 种类：一种正常大小（5.3 kb）和一种较小大小（3.5 kb）。在后一种 mRNA 中，外显子 1 的编码序列与外显子 13 的编码序列连接，导致阅读框发生变化，从而产生提前终止密码子。预测的受体蛋白是一种 29 个氨基酸的短多肽，预计没有任何功能。Bertolini等人（1992）发现了17世纪生活在伦巴第西南部帕维亚附近一个叫洛梅利纳（Lomellina）地区的3个家族的共同祖先。
.0047 FH 北卡累利阿
LDLR、7-BP DEL、EX6
Koivisto et al.（1992）在许多芬兰杂合性 FH 患者中发现了一种突变（FHCL1；143890）。这种突变被命名为 FH North Karelia（FH-NK），它从 LDLR 基因的外显子 6 中删除了 7 个核苷酸，引起了一次移码，预计会产生截短的受体蛋白。在 201 名无关的芬兰 FH 患者中，有 69 名（34%）发现了该突变，并且在芬兰东部的患者中尤其常见（患病率 79%）。FH Helsinki（606945.0029）和FH North Karelia合计约占芬兰FH突变的三分之二。
在人口约18万的芬兰北卡累利阿，Vuorio等人（1997）发现FH-NK突变占FH病例的84%（407例中的340例），而FH-Helsinki等位基因只占4%。 （18例）。据估计，北卡累利阿州 FH 的最低患病率为每 441 名居民中就有 1 人罹患 FH；在 1 个公社中，发现频率为 143 分之一。通过使用教区和税务记录，他们确定了 Puso 村大多数北卡累利阿 FH-NK 人的共同祖先，该村位于 FH 患病率最高的地区。DNA 分析表明，仅根据 LDL 胆固醇测定结果，2% 的 1 至 25 岁受试者会被诊断为假阴性，7% 的受试者会被诊断为假阳性 FH 患者。179名25岁以上FH基因携带者中，65人（30%）患有冠心病（CHD），19人既往有急性心肌梗死病史。男性冠心病的平均发病年龄为42，女性为48岁。
.0048 FH 伦敦 3
LDLR、CYS210TER
一名患有家族性高胆固醇血症的爱尔兰受试者（FHCL1；Gudnason 等人（143890），在伦敦地区就诊的 200 名脂质诊所患者中，有 1 名 Gudnason 等人（1993）发现了 GCG 至 GAG 的颠换，将 cys210 更改为终止密码子。
.0049 FH 伦敦 4
LDLR、2-BP DEL、694AC
5例英国血统家族性高胆固醇血症患者（FHCL1；143890），Gudnason et al.（1993）发现密码子206（GAC）最后2个碱基（694和695）的缺失。
.0050 FH 大阪 3
LDLR、ASP412HIS
一名日本纯合子家族性高胆固醇血症患者（FHCL1；143890），Miyake 等人（1992）在外显子 9 中发现了 G 到 C 的颠换，预计会将 asp412 变为 his。氨基酸变化发生在LDL受体的表皮生长因子前体同源结构域中。在患者的成纤维细胞和转染的 COS-1 细胞中，突变蛋白均表现出加工受损和快速降解。携带杂合状态突变基因的家庭成员表现出比其他人更高的血清胆固醇水平；然而，胆固醇水平也受到载脂蛋白E表型的影响。Miyake等人（1992）报道的突变LDLR在此被命名为FH Osaka-3。
.0051 FH 南非荷兰语 4
LDLR、18-BP DUP
Kotze等人（1995）在筛选高胆固醇血症患者的过程中发现了LDLR基因的从头重复，这些患者不具有导致FH高频率的3种已知突变中的1种（FHCL1；143890）（超过1/100）南非荷兰语。外显子4中18个碱基对的从头重复发生在其序列的第678（或681）位核苷酸之后。作者认为，由此产生的变化是严重的，因为相应的重复氨基酸200-205（或201-206）在LDLC的E/apo B结合重复序列5中高度保守。指标患者的一个女儿继承了有缺陷的 LDLR 基因，而祖父母均不存在该基因。Kotze et al.（1995）认为这是首次报道与 FH 相关的分子特征从头突变。
.0052 FH图尔库
LDLR、GLY823ASP
两个缺失，称为 FH-Helsinki（606945.0029）和 FH-North Karelia（606945.0047），占芬兰所有杂合 FH（143890）先证者中约 60% 至 70% 的突变。Koivisto 等人（1995）通过 PCR 扩增 LDLR 基因的所有 18 个外显子并使用 SSCP 技术搜索 DNA 变异，从代表剩余 30% 杂合患者的队列中筛选 DNA 样本。鉴定出 10 个新突变，包括 2 个无义突变和 7 个错义突变，以及 1 个由 13 bp 缺失引起的移码突变。Koivisto et al.（1995）在14个不相关的FH先证者（FHCL1; 143890）。这种名为 FH-Turku 的突变影响了编码 LDL 受体蛋白假定基底外侧分选信号的序列。FH-Turku基因和另一个点突变FH-Pori（leu380到his；606945.0053），约占芬兰导致 FH 的基因改变的 8%，并且发现在该国西南部的 FH 患者中尤其常见。FH-Turku 错义突变是迄今为止发现的最接近 LDLR C 末端的突变。
Koivisto et al.（2001）表明，FH-Turku突变受体在Madin-Darby犬肾（MDCK）细胞和肝上皮细胞中被错误定位到顶端表面，导致基底外侧/正弦表面的LDL内吞作用减少。因此，病毒编码的突变受体无法介导LDL受体缺陷小鼠的胆固醇清除，这表明肝细胞中极化LDL受体表达的缺陷是携带该等位基因的患者高胆固醇血症的基础。这一证据将人类疾病的发病机制与基底外侧靶向信号的缺陷直接联系起来，为这些信号在维持上皮细胞极性方面提供了遗传证实。
.0053 FH波里
LDLR、LEU380HIS
参见 606945.0052 和 Koivisto 等人（1995）。
.0054 FH 埃尔沃鲁姆
LDLR、IVS3、GA、+1
在挪威，Leren 等人（1994）发现了剪接突变，即内含子 3 的第一个碱基的 G 到 A 的变化，破坏了 LDLR 基因内含子 3 保守的 GT 剪接供体位点。FH患者也报道了相同的突变（FHCL1；143890）在英国（Sun et al., 1995）和德国（Feussner et al., 1996）。
.0055 FH 奥胡斯
LDLR、ASN543HIS 和 9-BP DEL
对丹麦家族性高胆固醇血症患者LDL受体基因突变的调查（FHCL1；143890），使用SSCP分析，Jensen等人（1997）从2个明显不相关的FH索引病例中观察到外显子11和17的不同模式，表明存在2种不同的突变。通过对剩余 16 个外显子和启动子区域的分析，没有发现其他突变。发现外显子 11 中的突变是 1690A-C 颠换，导致 N543H 氨基酸替换。在外显子17中，他们鉴定出核苷酸2393-2405（2393del9）的9-bp缺失。该序列末端包含 4 bp 的核苷酸 TCCT 重复。因此，9-bp 缺失很可能是由于“滑动错配诱变”而发生的，涉及复制过程中 4-bp 重复的错配。该缺失不会导致移码，因此突变等位基因编码跨膜结构域中缺少 3 个氨基酸的 LDL 受体蛋白：leu778、val779 和 phe780。这两个突变位于 LDLR 基因的同一等位基因中。这些突变中的每一种单独对转染的 COS 细胞中的受体功能影响很小或没有影响，但当两种突变同时存在时，通过流式细胞术测量细胞中荧光 LDL 摄取来评估，受体功能降低了 75%。通过流式细胞术测量，细胞表面的免疫染色受体减少了 80%。因此，这两种突变协同作用影响受体功能，可能是在细胞内受体转运过程中，因为 Northern blot 分析表明 mRNA 水平不受影响。Jensen et al.（1997）指出，一些临床相关基因已报道了双突变，例如HEXA基因（606869.0036）和CFTR基因（602421）（Savov et al., 1995）。在大多数这些疾病中，一种突变被发现是致病原因，另一种突变则改变了疾病的发作或严重程度。PRNP基因中常见的蛋氨酸-缬氨酸多态性（176640.0005）定性和定量地改变了致病性D178N突变（176640.0010）的表型表达，导致两种不同的疾病：致命性家族性失眠和家族性克雅氏病（Goldfarb等人， 1992）。Jensen等人（1997）指出，在LDLR双突变体的情况下，似乎存在真正的协同作用。
.0056 FH 冰岛
LDLR、IVS4、TC、+2
Gudnason et al.（1997）指出，对18个明显不相关的FH家族进行单倍型分析（FHCL1；143890）在冰岛已经鉴定出至少5种与高胆固醇血症共分离的不同染色体。在 18 个家族中的 11 个家族中鉴定出了最常见的单倍型，表明存在创始人突变。通过使用SSCP分析和扩增DNA的直接测序，Gudnason等人（1997）鉴定了LDLR基因内含子4的5-prime部分的第二个核苷酸中的T到C转变。该突变存在于 18 个家族中的 10 个中。在一半的案例中，这些家族的共同祖先可以追溯到 18 世纪。该突变预计会影响外显子 4 的正确剪接，细胞水平的分析表明，携带该突变的患者的类淋巴母细胞中存在包含内含子 4 序列的异常 mRNA。mRNA 的截断将导致过早终止密码子和 285 个氨基酸的截短的无功能蛋白质。
.0057 移至 606945.0005
.0058 FH 格拉斯科
LDLR、CYS163TYR
Lee等（1998）报道，在苏格兰西部的格拉斯科地区，大约一半的指示病例为家族性高胆固醇血症（FHCL1；143890）被发现有LDLR基因的cys163突变为tyr。
.0059 高胆固醇血症，家族性，1
LDLR、CYS240PHE
一名13岁女孩，患有严重高胆固醇血症（FHCL1；143890），Ekstrom等人（1999）证明了LDLR基因中cys240-to-phe突变和tyr167-to-ter突变（606945.0045）的复合杂合性。与正常成纤维细胞相比，患者的成纤维细胞显示出非常低的胆固醇酯化率、低密度脂蛋白摄取和降解。她的 2 个杂合子同胞也携带 C240F 突变，但其中只有一个患有高胆固醇血症。Ekstrom等人(1999)在LDLR缺陷的CHOld1A7细胞中表达C240F突变体。转染的细胞产生了可检测到的蛋白质，但无法介导 LDL 的摄取或降解。作者得出的结论是，可能存在可以激活的降低胆固醇的机制，这可能是通过已知或迄今未知的基因的突变来激活的。
.0060 高胆固醇血症，家族性，1
LDLR、TRP23TER
家族性高胆固醇血症患者（FHCL1；143890），Hobbs et al.（1992）在LDLR基因中发现了trp23-to-ter突变。
.0061 高胆固醇血症，家族性，1
LDLR、CYS25SER
一名日本家族性高胆固醇血症患者（FHCL1；143890），Takahashi et al.（2001）在LDLR基因第137位核苷酸处发现G-C颠换，导致配体结合位点发生cys25-to-ser（C25S）氨基酸取代（突变类别2B） ：运输和加工速度慢）。患者在5岁时首次发现双肘出现黄色瘤。这些数量和规模继续增加。40岁时，肘部、手掌、膝盖和脚部出现黄色瘤。41 岁时出现心肌缺血的临床表现。血浆分离后通过大分子排除过滤器开始选择性 LDL 过滤。通过每两个月的治疗，她的低密度脂蛋白胆固醇降低了约 50%，黄色瘤明显消退，治疗 5 年后几乎消失。
.0062 高胆固醇血症，家族性，1
LDLR、CYS88SER
Pisciotta 等人（2002）在一名 47 岁白人男性中发现了新的 LDLR 突变，他在 43 岁时患有心肌梗塞。他是杂合子，外显子 4 发生 G-C 颠换，导致受体蛋白第 88 位（C88S）出现丝氨酸取代半胱氨酸。他的父母没有发现这种突变（排除非亲子关系），但他9岁的儿子有这种突变，儿子患有家族性高胆固醇血症（FHCL1；143890）。单倍型分析表明这种从头突变发生在父系种系中。
.0063 高胆固醇血症，家族性，1
LDLR、IVS14、GA、+1
Takada 等人（2002）描述了 LDLR 基因中的一个新的剪接位点突变，即 IVS14+1G-A，家谱研究证实该突变是美国白种人血统中 1,135 名成员中的 14 人所共有的，该血统来自一个共同的祖先，并患有家族性高胆固醇血症。 （FHCL1；143890）。该突变导致 LDLR 蛋白突然截短，使突变等位基因杂合子携带者的功能性 LDLR 活性降低一半。Takada 等人（2002）指出，这是所描述的最大的家族性高胆固醇血症家族，在筛查这种 LDLR 突变的 208 名成员中，鉴定出 94 名携带者和 114 名非携带者。在APOA2基因-265C-T多态性（107670.0002）的-265C等位基因同时纯合的大多数LDLR突变携带者中，总胆固醇和LDL胆固醇值显着降低。体外转染测定表明，与-265T等位基因相比，-265C等位基因中APOA2启动子的转录活性降低了30%。仅在家族性高胆固醇血症患者中，APOA2 基因的变异与血浆 LDL 胆固醇降低有关。
在 Takada 等人（2002）报道的同一个大家族中，Takada 等人（2003）发现生长激素受体基因（GHR）中的一个 SNP，导致 L526I（600946.0028）取代，影响高血浆水平。具有 LDLR 突变的受影响家庭成员的密度脂蛋白（HDL）胆固醇。在 leu/leu 纯合子中观察到血浆 HDL 水平最低，在 ile/ile 纯合子中观察到最高水平，在 leu/ile 杂合子中观察到中间水平。在 LDLR 突变非携带者中没有观察到这种效应。
在Takada et al.（2002）报道的谱系中，Sato et al.（2004）证明EPHX2基因中的arg287变异对IVS14+1G-A突变导致的家族性高胆固醇血症的表型有显着的改变（132811.0001） 。
.0064 FH 皮尔戈斯
LDLR，-45T DEL
家族性高胆固醇血症患者（FHCL1；143890），Dedoussis et al.（2003）在LDLR基因启动子的重复序列3中发现了一个新的突变，-45delT。对患者白细胞LDLR mRNA中性多态性的分析显示，1个等位基因的表达显着降低，细胞通过结合和摄取碘标记的LDL而仅有24%的LDLR活性。使用荧光素酶基因报告基因的瞬时转染研究表明，-45delT 突变显着降低了 LDLR 启动子的转录活性，并强烈表明该突变是家族性高胆固醇血症表型的原因。先证者是一位三十多岁的女性；据报道，她的父亲胆固醇水平升高，并在 70 岁时接受了搭桥手术。
.0065 高胆固醇血症，家族性，1
LDLR、ARG385ARG
一名被诊断患有疑似杂合子家族性高胆固醇血症（FHCL1；143890），自29岁起患有肌腱黄色瘤和心绞痛，Bourbon等人（2007）鉴定出LDLR基因外显子9中1216C-A颠换的杂合性，导致同义arg385-to-arg（R385R） ） 改变。然而，对患者细胞 mRNA 的分析表明，该突变引入了一个新的 5-prime 受体剪接位点，该位点用于排除天然剪接位点，并导致 31 bp 缺失，预计会导致提前终止 4密码子超越变化。对之前的 LDLR 基因测序数据的回顾显示，在一名中国纯合子 FH 患者中存在相同的碱基替换，但未发现 LDLR 中的其他突变。作者表示，两名患者的起源差异表明，这种突变不太可能是从共同祖先遗传而来的，而且也可能存在于其他人群中。
Defesche等人（2008）分析了1,350名临床诊断为家族性高胆固醇血症的患者的LDLR基因，这些患者的已知高胆固醇血症基因的功能性DNA变异呈阴性，并在2名中国血统的先证者及其家庭成员中鉴定出了R385R变异。鉴于凝胶电泳上代表异常剪接 mRNA 的微弱条带，作者认为这种 DNA 变体可能会导致无义介导的 mRNA 衰减。
.0066 高胆固醇血症，家族性，1
LDLR、GLY186GLY
Defesche 等人（2008）在 35 名临床诊断为家族性高胆固醇血症的无关荷兰患者中，已知高胆固醇血症基因的功能性 DNA 变异呈阴性，在 LDLR 基因的外显子 4 中发现了 621C-T 转变，导致同义 gly186-to -gly（G186G）变化，引入比下游 75 bp 天然存在的 3-prime 剪接位点更高“概率得分”的 3-prime 剪接供体位点。对总 RNA 合成的 cDNA 的分析表明，异常剪接导致 75 bp 框内缺失和稳定的 mRNA，预计会产生缺少 25 个氨基酸片段（gly186 至 cys210）的 LDLR 蛋白。该变异在 2 名先证者的纯合性中被发现，他们的 LDL 胆固醇水平分别为 14.8 和 10.5 mmol/L，并且都在 20 岁之前患有心肌梗塞。在指示病例的 62 名一级亲属中也发现了该变异。
.0067 高胆固醇血症，家族性，1
LDLR、IVS14、CG、+86
患有临床定义的高胆固醇血症的先证者（FHCL1；143890），Kulseth et al.（2010）在LDLR基因的内含子14中鉴定出剪接位点突变（2140+86C-G）的杂合性，激活了一个隐秘的剪接位点，导致异常剪接的mRNA含有81-bp的插入。接受测试的 23 名家庭成员中有 12 名是突变杂合子，与非携带者相比，携带者的总胆固醇水平显着升高。在另外 3 名患有高胆固醇血症的先证者中发现了 2140+86C-G 突变，在 1 名先证者的家庭中，7 名测试家庭成员中有 6 名发现了该突变，他们的 LDL 胆固醇水平均高于第 97 个百分位。该家族 1 名受影响个体的 RT-PCR 分析表明，突变等位基因主要产生异常剪接的 mRNA，但贡献了 21% 的正常转录本。CHO 细胞的转染研究表明，突变型 LDLR 在内质网中保留，可能是由于蛋白质错误折叠所致。
