甲状腺功能减退症，先天性，非生殖性，1; CHNG1

促甲状腺激素抵抗
促甲状腺激素，抵抗；RTSH
甲状腺功能减退症，非自身免疫性
由于 TSH 抵抗而导致的先天性甲状腺功能减退症
由于对促甲状腺素无反应而导致的甲状腺功能减退症

该条目使用数字符号（#）是因为有证据表明先天性非甲状腺肿性甲状腺功能减退症-1（CHNG1）是由编码促甲状腺激素受体（TSHR）基因的纯合或复合杂合突变引起的；603372）位于染色体 14q31 上。

▼ 说明

促甲状腺激素（TSH；参见 188540），先天性非甲状腺肿性甲状腺功能减退症的一个标志，导致血浆 TSH 水平升高和甲状腺激素水平降低。只有一小部分患者会出现明显的甲状腺功能减退症；其余的甲状腺功能正常且无症状（所谓的代偿性甲状腺功能减退症），通常通过新生儿筛查计划来检测（Paschke 和 Ludgate，1997）。

先天性非甲状腺肿性甲状腺功能减退症的遗传异质性

另见CHNG2（218700），由染色体2q14上的PAX8基因（167415）突变引起；CHNG3（609893），定位于染色体15q25.3；CHNG4（275100），由染色体1p13上的TSHB基因（188540）突变引起；CHNG5（225250），由染色体5q35上的NKX2-5基因（600584）突变引起；CHNG6（614450），由染色体17q21上的THRA基因（190120）突变引起；CHNG7（618573），由染色体8q24上的TRHR基因（188545）突变引起；CHNG8（301033），由染色体Xp22上的TBL1X基因（300196）突变引起；CHNG9（301035），由染色体Xq22上的IRS4基因（300904）突变引起。

▼ 临床特征

Stanbury等人（1968）描述了一名患有先天性甲状腺功能减退症的8岁男孩，他是表兄弟姐妹的父母的后代。他的血清中具有高水平的生物活性促甲状腺素，但体内或体外甲状腺组织切片对促甲状腺素没有反应。研究结果表明终末器官无反应。

Medeiros-Neto 等（1979）报道了一名 19 岁男性患有先天性甲状腺功能减退症，伴有甲状腺球蛋白缺乏和血浆 TSH 水平高。没有发现针对甲状腺抗原的抗体。甲状腺活检组织的研究表明，尽管患者的 TSH 在正常组织样本中具有生物活性，但在 TSH 刺激后没有形成 cAMP。

Codaccioni等人（1980）描述了一名近亲结婚的17岁男性的类似病例。血浆甲状腺激素水平非常低，而 TSH 浓度非常高。甲状腺对（131）I的摄取不受TSH刺激，但通过静脉注射二丁酰环AMP而增加。Codaccioni等人（1980）发现TSH与甲状腺细胞膜的结合正常，并得出结论，缺陷位于受体结合位点和受体环化酶结合蛋白之间。作者指出，在某些假性甲状旁腺功能减退症病例中观察到对 TSH 以及其他垂体营养激素的抵抗（Marx 等，1971）。在某些情况下，婴儿甲状腺功能减退症是假性甲状旁腺功能减退症的最初表现（Levine et al., 1985）。

Saldanha 和 Toledo（1988）回顾了因对促甲状腺素无反应而导致遗传性甲状腺功能减退症的病例报道；没有人患有甲状腺肿，这一特征将这种疾病与甲状腺素生物合成的先天性缺陷区分开来。

Takamatsu 等人（1993）描述了一对年龄分别为 29 岁和 26 岁的兄弟和姐妹因对 TSH 无反应而患有先天性甲状腺功能减退症。先天性甲状腺功能减退症在 5 岁和 2 岁时被发现。父母是堂兄弟姐妹。Takamatsu 等人（1993）声称，仅在 3 名患者中发现了对 TSH 无反应的情况并进行了充分研究，并且他们的病例是家族性发生的第一个记录。

Sunthornthepvarakul等（1995）报道了3名同胞甲状腺功能正常，甲状腺激素浓度正常，但血浆促甲状腺素升高（约升高20倍），这种情况称为部分促甲状腺素抵抗或代偿性甲状腺功能减退症。先证者是通过新生儿筛查计划确定的；3 名同胞中有 2 名在出生时就表现出这种异常。持续的高血清促甲状腺素浓度与短暂性婴儿高促甲状腺素血症（一种正常变异）不相容。同胞们在任何时候都没有出现甲状腺功能减退的症状或体征。3 名同胞的持续性高促甲状腺素血症表明该疾病是遗传性的，并且父母的血清促甲状腺素浓度出现临界升高。父母之间没有近亲关系；父母具有不同的种族血统。大女孩直到5岁才接受甲状腺激素，生长发育正常，这表明她的促甲状腺素分泌增加并非由于原发性甲状腺功能减退症所致。Sunthornthepvarakul等人（1995）得出结论，表达突变TSH受体的细胞需要升高TSH水平来维持正常的甲状腺激素分泌。

Kempers 等人（2009）检查了 242 名荷兰先天性甲状腺功能减退症（CH）患者的体表，这些患者患有甲状腺发育不全、异位甲状腺雏形或在位甲状腺，以肉眼可检测到的形态异常。总 CH 队列中患有 1 种或多种主要异常的患者比例（33%）和异位甲状腺患者（37.2%）显着高于 1,007 名荷兰对照者（21.8%；p < 0.001），异位甲状腺患者中双侧耳窝、少牙等特定重大畸形更为常见。此外，先天性甲状腺功能减退症队列中存在1个或以上轻微异常的患者比例（96.3%）显着高于对照组（82.5%；p小于0.001）。

▼ 诊断

Takeshita等（1994）根据以下标准对3例患者作出TSH无反应的诊断：（1）先天性原发性甲状腺功能减退症，常染色体隐性遗传；（2）非甲状腺肿，甲状腺位置正常，甲状腺放射性碘摄取量低；（3）体外TSH生物活性正常或体内对外源性TSH无反应；（4）无甲状腺自身抗体。

▼ 测绘

遗传异质性

有些促甲状腺素抵抗病例可能不是由于染色体14上的TSHR基因突变所致。Ahlbom等（1997）调查了10个瑞典家庭，每个家庭有2例先天性甲状腺功能减退症，巴基斯坦有11个受影响家庭，每个家庭有1个受影响家庭来自叙利亚和埃及。他们将 TSHR 基因绘制在辐射板上，并确定了 2 个侧翼 DNA 标记，并对其进行了连锁分析。假设同质性，在 theta = 0.1 时，第一个标记的 2 点 lod 得分为 -4.8，第二个标记为 -5.8，因此排除了与 TSHR 的关联。即使在考虑异质性的情况下分析数据，也没有证据表明与 TSHR 基因有联系。Ahlbom等人（1997）的结论是，如果TSHR基因突变导致人类家族性先天性甲状腺功能减退症，那么它只影响一小部分病例。

关联待确认

Carre等人（2007）分析了115名甲状腺发育不全患者和129名对照者的FOXE1基因（602617）中的丙氨酸束长度，发现FOXE1丙氨酸束长度调节甲状腺发育不全的遗传易感性的提示性证据。

Denny 等人（2011）对 1,317 例原发性甲状腺功能减退症病例和 5,053 例对照进行了全基因组关联研究，这些对照是通过医疗记录的电子选择算法识别的。FOXE1基因附近染色体9q22上的4个SNP在全基因组范围内与甲状腺功能减退症相关，其中rs7850258处的相关性最强（OR, 0.74; p = 3.96 x 10（-9））。对该位点进行的表型范围关联研究确定了与其他甲状腺相关表型的关联：甲状腺炎（OR, 0.58；p = 1.4 x 10（-5）），结节性甲状腺肿（OR, 0.76; p = 3.1 x 10（-5）），多结节性甲状腺肿（OR, 0.69; p = 3.9 x 10（-5））和甲状腺毒症（OR, 0.76; p = 1.5 x 10（-3））。然而，格雷夫斯病和甲状腺癌与全表组研究中的基因座没有显着相关。

▼ 分子遗传学

Sunthornthepvarakul等人（1995）在3名血清甲状腺激素浓度正常但血清促甲状腺素浓度高（“代偿性甲状腺功能减退症”）的同胞中鉴定出TSHR基因中2个突变的复合杂合性（603372.0005；603372.0006）。Sunthornthepvarakul等人（1995）得出结论，表达突变TSH受体的细胞需要升高TSH水平来维持正常的甲状腺激素分泌。

De Roux 等人（1996）研究了 4 名在新生儿筛查中发现的患有先天性甲状腺功能减退症的无亲属关系的法国患者，他们在这些患者中发现了 TSHR 基因的功能丧失突变。1例患者为纯合子，另外3例为复合杂合子（见603372.0006；603372.0010-603372.0015）。患者表现出“部分促甲状腺素抵抗”，血浆 TSH 浓度升高，而 T3 和 T4 浓度正常。杂合子父母的 TSH 水平正常。

Clifton-Bligh等人（1997）在新生儿筛查中发现一名患有先天性甲状腺功能减退症的儿童，其血清TSH浓度显着升高且甲状腺激素水平低于正常水平，鉴定出TSHR基因中2个突变的复合杂合性（603372.0009；603372.0007）。603372.0010）。

Abramowicz等人（1997）在一对近亲兄弟姐妹中发现了一个患有先天性非自身免疫性甲状腺功能减退症的TSHR基因纯合突变（603372.0016）。该突变在父母和 2 名未受影响的同胞中均为杂合子。患者最初被诊断为甲状腺发育不全，但颈部超声检查显示两名患者的甲状腺发育不良。

Biebermann等人（1997）在一名患有先天性甲状腺功能减退症并伴有腺体体积缩小的儿童中，鉴定出TSHR基因中2个突变的复合杂合性（603372.0015；603372.0018）。

De Felice和Di Lauro（2004）综述了甲状腺的发育和导致甲状腺发育不全的遗传分子机制。

Park 和 Chatterjee（2005）回顾了原发性先天性甲状腺功能减退症的遗传学，总结了与已知遗传缺陷相关的不同表型，并提出了一种研究该疾病遗传基础的算法。

遗传异质性

Takeshita等人（1994）分析了3名患有这种疾病的患者的TSHR基因的整个编码区的核苷酸序列。通过逆转录和PCR从外周血单核白细胞RNA中获得TSHR cDNA，并直接测序。这些核苷酸序列与正常 TSHR 序列的比较显示预测的氨基酸序列没有差异。

Xie等人（1997）研究了3个不相关的TSH抗性家系，其中2个家系遵循显性而非隐性遗传模式，并且与TSHR基因异常无关。通过对基因的所有编码序列、外显子/内含子连接和启动子区域进行测序来排除 TSHR 基因异常。此外，使用基因内多态性标记的连锁分析表明，TSHR 基因在 2 个家系中不与疾病表型共分离。Xie等人（1997）通过DNA测序排除了TSH-β子单元（188540）的缺陷，并显示所有家庭受影响受试者的循环TSH具有正常的生物活性。Gs-α基因（GNAS1；通过 GC 钳位变性梯度凝胶电泳（DGGE）分析一个家族的 139320）。作者得出的结论是，对 TSH 的抵抗可能是几种不同遗传缺陷的表现，需要探索参与 TSH/TSHR/Gs-α 级联的其他候选基因以及参与其调节的基因。

▼ 动物模型

“hyt”小鼠是常染色体隐性遗传先天性甲状腺功能减退症的模型（Beamer et al., 1981）。突变小鼠的表型与人类先天性甲状腺功能减退症非常相似。Stein等人（1994）证明了Tshr基因的突变是导致hyt小鼠患病的原因。