Patatin 样磷脂酶结构域蛋白 2；PNPLA2
脂肪甘油三酯脂肪酶；ATGL
去硝苯甲甙
运输分泌蛋白 2；TTS2
TTS2.2
磷脂酶 A2，钙孤立型，ZETA
IPLA2-ZETA
HGNC 批准的基因符号：PNPLA2
细胞遗传学定位：11p15.5 基因组坐标（GRCh38）：11:818,914-825,573（来自 NCBI）
▼ 说明
PPLLA2是一种甘油三酯脂肪酶（EC 3.1.1.3），定位于脂滴并催化甘油三酯水解的初始步骤（Zimmermann et al., 2004）。
▼ 克隆与表达
通过寻找仅在 s 脂肪组织中表达的基因，Villena 等人（2004）克隆了 Pnpla2，并将其命名为 desnutrin。推导的 486 个氨基酸蛋白包含高度保守的 180 个氨基酸 N 端 patatin 结构域，具有富含甘氨酸的区域、活性丝氨酸水解酶基序和天冬氨酸活性位点基序。通过数据库分析，Villena等人（2004）鉴定出人PNPLA2，其与小鼠desnutrin有88%的氨基酸同源性。Northern印迹分析检测到2.0-kb转录本在棕色和白色脂肪组织中高水平表达，在心脏和睾丸中以中等水平表达。在检查的所有其他小鼠组织中检测到非常低的表达。与野生型小鼠相比，遗传性肥胖小鼠的性腺脂肪沉积物中 desnutrin 的表达较低。Desnutrin mRNA 仅在成熟脂肪细胞中发现，在增殖或汇合的前脂肪细胞中未发现。在诱导分化的细胞中表达迅速增加。
▼ 基因功能
Villena et al.（2004）发现，desnutrin mRNA 水平受小鼠营养状况的调节，在禁食期间短暂诱导。体外 desnutrin 基因表达被地塞米松以剂量依赖性方式上调，但不被 cAMP 上调，这表明糖皮质激素可以介导禁食期间观察到的 desnutrin mRNA 水平增加。
Zimmermann et al.（2004）报道了除激素敏感脂肪酶（HSL；HSL；151750），他们称之为“脂肪甘油三酯脂肪酶（ATGL）”，催化哺乳动物脂肪组织中甘油三酯水解的第一步。ATGL 含有植物酰基水解酶共有的“patatin 结构域”。ATGL 在小鼠和人类的脂肪组织中高度表达。它对三酰甘油表现出高底物特异性，并与脂滴相关。ATGL 的抑制显着降低总脂肪酰基水解酶活性。因此，Zimmermann等人（2004）得出结论，ATGL和激素敏感脂肪酶协同分解代谢哺乳动物脂肪组织中储存的甘油三酯。
Jenkins等（2004）发现纯化的重组PNPLA3（609567）、PNPLA2和GS2（PNPLA4）；300102）在昆虫细胞中表达，表现出丰富的三酰甘油脂肪酶活性。通过将酰基供体单油酸酯转移至单油酸酯或二油酸酯受体以分别形成二油酸酯和三油酸酯，重组酶还表现出酰基甘油转酰基酶活性。
Wang等人（2011）利用细胞培养模型和各种生化方法研究了perilipin-1（PLIN1；170290）、PLIN2（103195）和PLIN5（613248）控制ATGL及其辅脂肪酶CGI58（ABHD5；604780）。PLIN5通过在基础条件下结合并抑制脂滴表面的ATGL活性，对脂滴水解发挥负调节作用。即使经过蛋白激酶A（PKA；参见188830）激活，脂肪酸的释放仅略有增加。相反，招募 CGI58，然后与 ATGL 相互作用，会增加脂肪分解。PLIN1 和 PLIN2 均不直接与 ATGL 相互作用。Wang et al.（2011）提出PLIN5在氧化组织（如心脏和骨骼肌）中发挥关键作用，以保护线粒体免受脂肪分解过程中脂肪酸快速增加的影响。
▼ 基因结构
Fischer et al.（2007）报道PNPLA2基因包含9个编码外显子。
▼ 测绘
辐射混合定位联盟将PNPLA2基因定位到染色体11（A009K14）。Villena et al.（2004）将小鼠 Pnpla2 基因定位到染色体 7。
▼ 分子遗传学
3 名中性脂质储存障碍（NLSD）患者，伴有轻度肌病，但不伴有鱼鳞病（NLSDM；610717），Fischer et al.（2007）检测到PNPLA2基因突变。1个个体为1-bp缺失的复合杂合子（808delC；609059.0001）和一个错义突变（P195L；609059.0002）。第二个是纯合的 1-bp 缺失（847delC；609059.0003）。第三个是无义突变的纯合子（Q289X；609059.0004）。Fischer et al.（2007）认为PNPLA2基因是导致这种疾病的突变的良好候选者，因为PNPLA2被ABHD5（604780）激活，该突变导致另一种NLSD，即鱼鳞病（NLSDI），也称为Chanarin-Dorfman综合征（CDS；275630）。Fischer et al.（2007）指出，808delC、847delC 和 Q289X 突变严重改变和删除了蛋白质的 C 末端区域，其中包括假定的脂质结合位点。他们认为，C 端区域的丢失可以解释脂滴相关脂肪酶的低活性和甘油三酯分解代谢的缺陷，而包含催化位点的完整 N 端区域可能保留脂肪酶活性，解释了体外正常的脂肪酶活性。成纤维细胞全裂解液中的脂肪酶活性。
Reilich et al.（2011）鉴定了PNPLA2基因中的双等位基因突变（参见例如609059.0002；609059.0009-609059.0010），6名患有NLSDM的患者，包括2名同胞。其中 5 名患者的突变导致蛋白质表达缺失。患者成年后出现肌肉无力，主要影响肩带，但有时也会影响下肢以及手指和脚的远端肌肉。一些患者在病程后期出现心脏受累。所有患者的血清肌酸激酶均升高，大多数患者的血清甘油三酯均升高，并且外周血涂片均显示约旦小体，这与多系统脂质蓄积一致。其他更多变化的特征包括糖尿病、肝脂肪变性和感音神经性听力损失。在体外，PNPLA2 缺陷的患者细胞中，克伦特罗等 β-肾上腺素能药物激活激素敏感性脂肪酶似乎绕过了酶阻滞，这表明了一种可能的治疗方法。
Lin等人（2012）在3名无血缘关系的中国汉族成年发病的中性脂质沉积病伴肌病患者中发现了PNPLA2基因的4种不同突变（609059.0005-609059.0008）。所有突变均发生在纯合或复合杂合状态。
▼ 动物模型
Das et al.（2011）表明通过Atgl或激素敏感脂肪酶（HSL）的基因消除可以抑制脂肪分解；151750）改善了癌症相关恶病质的某些特征。在野生型 C57BL/6 小鼠中，注射 Lewis 肺癌或 B16 黑色素瘤细胞会导致肿瘤生长、白色脂肪组织损失以及腓肠肌显着减少。相比之下，Atgl缺陷的肿瘤小鼠能够抵抗白色脂肪组织脂肪分解增加、肌细胞凋亡和蛋白酶体肌肉降解，并维持正常的脂肪和腓肠肌质量。患有肿瘤的 Hsl 缺陷小鼠也受到保护，尽管程度较轻。Das et al.（2011）得出结论，功能性脂肪分解在癌症相关恶病质的发病机制中至关重要。
Haemmerle et al.（2011）发现Atgl敲除小鼠会导致心功能不全和过早死亡。心脏功能障碍与过量的脂质和糖原积累、主要是肌膜下线粒体中的底物氧化和呼吸破坏、Ppar-α（PPARA；170998）和Ppar-δ（PPARD；600409）靶基因，包括直接参与脂肪酸和葡萄糖代谢的基因，以及Pgc1-α（PPARGC1A）表达降低；604517）和Pgc1-β（PPARGC1B；608886）。Atgl缺失小鼠的肝脏中Ppar-α和Ppar-δ靶基因的表达也存在缺陷，但Pgc1-α和Pgc1-β表达的降低是心肌特异性的。心脏和骨骼肌中条件性 Atgl 缺失仅导致与 Atgl -/- 小鼠相同的心脏表型。Atgl 转基因在 Atgl -/- 小鼠心脏中的重新表达完全挽救了致命的心脏表型，增加了 Ppar-α 和 Ppar-δ 靶基因以及 Pgc1-α 和 Pgc1-β 的表达，恢复了代谢特征，并延长了寿命达到与野生型无法区分的水平。用 Ppar-α 激动剂而非 Ppar-δ 激动剂治疗 Atgl -/- 小鼠，完全逆转了 Atgl 缺失的所有病理效应。Haemmerle et al.（2011）得出结论，ATGL是心脏线粒体功能和作为信号分子的脂质激活所必需的。
▼ 等位基因变异体（11个选例）：
.0001 伴有肌病的中性脂质储存病
PNPLA2，1-BP DEL，808C
一名来自荷兰的女性患有中性脂质沉积病伴肌病（NLSDM；610717），Fischer et al.（2007）检测了PNPLA2基因突变的复合杂合性。外显子7（808delC）中的1-bp缺失导致移码和第319位氨基酸的过早终止密码子。另一个等位基因携带错义突变（609059.0002）。
.0002 伴有肌病的中性脂质储存病
PNPLA2、PRO195LEU
Fischer等（2007）来自荷兰的中性脂质沉积病伴肌病（NLSDM；610717）在PNPLA2基因的外显子5中携带584C-T转换，导致pro195到leu的取代（P195L）。该突变位于 N 端 patatin 结构域的边界上，该区域在 PNPLA 家族的 5 种蛋白质和双侧动物中保守的同源基因中是保守的。患者的另一个等位基因携带1-bp缺失（609059.0001）。
Reilich等人（2011）报道了一名来自纽芬兰的45岁女性患有NLSDM，并且PNPLA2基因中存在纯合P195L突变。她在二十多岁的时候出现了缓慢进展的肌病，随后在三十多岁的时候出现了严重的充血性心力衰竭和心肌病。她还患有糖尿病。近端肌肉受到更严重的影响。她的父亲于 57 岁时死于扩张型心肌病。先证者的 PNPLA2 基因中还携带纯合 G483R 取代，其意义不确定。
.0003 伴有肌病的中性脂质储存病
PNPLA2，1-BP DEL，847C
一名法国中性脂质沉积病伴肌病患者（NLSDM；610717），Fischer 等人（2007）检测到 PNPLA2 基因外显子 7 847delC 中 1-bp 缺失的纯合性，导致移码和氨基酸位置 319 处提前终止密码子。该患者在 12 岁时患上糖尿病， 34岁时死于心血管并发症。
.0004 伴有肌病的中性脂质储存病
PNPLA2、GLN289TER
阿尔及利亚一名患有中性脂质沉积病伴肌病（NLSDM；Fischer et al.（2007）发现PNPLA2基因外显子7中的865C-T转变具有纯合性，该转变用终止密码子取代了密码子289（Q289X）处的谷氨酰胺。
.0005 伴有肌病的中性脂质储存病
PNPLA2、IVS6DS、TC、+2
一名 44 岁汉族男性，患有成人发病的中性脂质沉积病伴肌病（NLSDM；Lin et al. (2012) 鉴定了 PNPLA2 基因中 2 个突变的复合杂合性：内含子 6 中的 T 到 C 转换，以及导致 gln250 到 pro（Q250P; 610717）的 749A-C 颠换。609059.0006）替代。患者骨骼肌的 RT-PCR 仅检测到 Q250P 突变体 mRNA，表明转录本的缺失是由于剪接位点突变造成的。在 50 个对照中未发现 Q250P 突变。
.0006 伴有肌病的中性脂质储存病
PNPLA2、GLN250PRO
讨论在一例成人中性脂质沉积病伴肌病（NLSDM）患者中发现复合杂合状态的PNPLA2基因gln250-to-pro（Q250P）突变；Lin et al.（2012），参见 610717），参见 609059.0005。
.0007 伴有肌病的中性脂质储存病
PNPLA2、IVS6DS、GT、+1
一名 48 岁汉族女性，患有成人发病的中性脂质沉积病伴肌病（NLSDM；Lin et al.（2012）在PNPLA2基因的内含子6（IVS6+1G-T）中发现了纯合的G-T颠换（IVS6+1G-T）。通过对骨骼肌 mRNA 进行 RT-PCR 分析，未检测到 PNPLA2 转录物。
.0008 伴有肌病的中性脂质储存病
PNPLA2，1-BP DEL，467C
一名 39 岁汉族男性，患有成人发病的中性脂质沉积病伴肌病（NLSDM；610717），Lin et al.（2012）在PNPLA2基因中发现了一个纯合的1-bp缺失（467delC），导致移码和提前终止（Pro156LeufsTer100）。
.0009 伴有肌病的中性脂质储存病
PNPLA2，1-BP DUP，613C
2 名土耳其同胞患有成人发病的中性脂质沉积病伴肌病（NLSDM；Reilich et al.（2011）在PNPLA2基因的外显子5中发现了纯合的1-bp重复（c.613dupC），导致移码和提前终止（610717）。突变转录本预计会经历无义介导的 mRNA 衰变，导致蛋白质缺乏。肌肉无力主要影响上肢近端，尽管两名患者也有一些远端受累，包括1中的下肢。血清肌酸激酶和甘油三酯升高。两名患者均患有肝脏脂肪变性，但均未出现心脏受累。乔丹的尸体存在于外周血中。
.0010 伴有肌病的中性脂质储存病
PNPLA2，1-BP DEL，543C
一名英国男性患有成人发病的中性脂质沉积病伴肌病（NLSDM；610717），Reilich et al.（2011）在PNPLA2基因的外显子5中发现了一个纯合的1-bp缺失（c.543delC），导致移码和提前终止。突变转录本预计会经历无义介导的 mRNA 衰变，导致蛋白质缺乏。28 岁时，患者出现缓慢进行性肌无力，影响上肢和下肢近端。52 岁时，他出现高尔斯征、上肢和下肢远端肌肉无力以及心脏受累。他从小就患有感音神经性听力损失。乔丹的尸体存在于外周血中。
.0011 伴有肌病的中性脂质储存病
PNPLA2、4-BP DUP、475CTCC
一名 35 岁日本女性患有中性脂质沉积病伴肌病（NLSDM；Akiyama et al.（2007）在PNPLA2基因的外显子4中发现了纯合的4-bp重复（c.475_478dupCTCC），导致patatin结构域（Gln160ProfsTer19）发生移码和提前终止。在 100 个对照等位基因或 50 个不相关的日本个体中未发现该突变。她从小就行走迟缓，跑步缓慢，成年后上肢和下肢严重受累。然而，她没有心脏受累。影像学显示多个骨骼肌被脂肪替代，骨骼肌活检显示中性脂滴积聚。
