磷酸甘油酸脱氢酶；PHGDH

3-磷酸甘油酸脱氢酶；3PGDH

HGNC 批准的基因符号：PHGDH

细胞遗传学定位：1p12 基因组坐标（GRCh38）：1:119,711,934-119,744,215（来自 NCBI）

▼ 说明

3-磷酸甘油酸脱氢酶（PHGDH；EC 1.1.1.95）使用NAD+/NADH作为辅助因子，催化3-磷酸甘油酸转化为3-磷酸羟基丙酮酸，这是丝氨酸生物合成磷酸化途径的第一步，也是限速步骤（Cho et al., 2000总结））。

▼ 克隆与表达

Cho等人（2000）从人Jurkat T细胞cDNA文库中克隆了编码磷酸甘油酸脱氢酶的cDNA。推导的蛋白质由533个氨基酸组成，分子量为56.8 kD，与大鼠肝脏3-PGDH有94%的序列同一性。Northern 印迹分析检测到一个主要的 2.1-kb 转录物在前列腺、睾丸、卵巢、大脑、肝脏、肾脏和胰腺中高水平存在，而在胸腺、结肠和心脏中低水平存在。710-bp 转录物在表达 2.1-kb mRNA 的大多数组织中表现为较弱的条带，比心脏中的 2.1-kb mRNA 更显着，并且是骨骼肌中存在的唯一转录物。在大多数测试的持续生长的肿瘤细胞中也检测到了 2.1 kb 转录物。

▼ 基因功能

Cho等人（2000）发现TPA诱导U937细胞单核细胞分化，同时导致生长停滞，突然下调PHGDH的表达。TPA 的去除通过逆分化过程和随后的 PHGDH 表达恢复了细胞生长。这些发现表明，PHGDH 的表达可能在转录水平上受到组织特异性和细胞增殖状态的调节。

Possemato 等人（2011）开发了一种通过在小鼠原位位点使用人类乳腺癌异种移植模型进行阴性选择 RNAi 筛选来识别新癌症靶点的方法。使用这种方法，他们筛选了一组与侵袭性乳腺癌和干性相关的代谢基因，以确定体内肿瘤发生所需的基因。在已鉴定的基因中，PHGDH 位于乳腺癌中反复拷贝数增加的基因组区域，并且 70% 的雌激素受体阴性乳腺癌中 PHGDH 蛋白水平升高。PHGDH 催化丝氨酸生物合成途径的第一步，PHGDH 高表达的乳腺癌细胞丝氨酸合成通量增加。在PHGDH表达升高的细胞系中抑制PHGDH，但在没有PHGDH表达的细胞系中抑制PHGDH，会导致细胞增殖的强烈减少和丝氨酸合成的减少。Possemato et al.（2011）发现PHGDH抑制不会影响细胞内丝氨酸水平，但会导致α-酮戊二酸水平下降，α-酮戊二酸是该途径的另一个输出，也是三羧酸（TCA）循环中间体。在 PHGDH 高表达的细胞中，丝氨酸合成途径贡献了进入 TCA 循环的谷氨酰胺总回补通量的大约 50%。Possemato et al.（2011）得出结论，某些乳腺癌依赖于 PHGDH 过度表达引起的丝氨酸途径通量增加。

Locasale等（2011）发现，在一些癌细胞中，较多的糖酵解碳通过PHGDH转化为丝氨酸和甘氨酸代谢。对人类癌症的分析表明，PHGDH 在黑色素瘤中最常见的局灶数拷贝增益基因组区域中反复扩增。PHGDH 表达的减少会损害扩增细胞系的增殖。表达增加也与乳腺癌亚型相关，并且乳腺上皮细胞中 PHGDH 的异位表达破坏了腺泡形态发生并诱导其他可能使细胞易于转化的表型改变。Locasale et al.（2011）得出结论，在肿瘤发展过程中可以选择糖酵解通量转移到特定的替代途径，并且可能有助于人类癌症的发病机制。

▼ 测绘

Klomp et al.（2000）使用2个辐射杂交组，将PHGDH基因定位到染色体1q12。然而，Baek等（2000）通过荧光原位杂交将PHGDH基因定位到1p12。

▼ 分子遗传学

磷酸甘油酸脱氢酶缺乏症

探讨磷酸甘油酸脱氢酶缺乏症（PHGDHD；601815），Klomp 等人（2000）对来自 4 个患有这种疾病的家庭的 6 名患者的 PHGDH mRNA 序列进行了表征，并分析了其变异。3个不同家族的5名患者的val490-met（V490M；606879.0001）突变，第六位患者为val425-to-met（V425M；606879.0002）突变。两种突变均位于 PHGDH 基因的 C 末端。这些突变蛋白的体外表达导致 PHGDH 酶活性显着降低。RNA印迹分析表明PHGDH在成人和胎儿脑组织中大量表达。结合这些患者的严重神经系统损伤，数据表明 PHGDH 活性和 L-丝氨酸生物合成在中枢神经系统的代谢、发育和功能中发挥着重要作用。

Tabatabaie et al.（2009）在5名磷酸甘油酸脱氢酶缺陷患者的PHGDH基因中发现了1个移码突变和4个错义突变（参见例如606879.0003-606879.0006）。对患者成纤维细胞的研究表明，错义突变（包括先前发现的 V490M 和 V425M 取代）导致显着但不完全的减少。HEK293 细胞中的瞬时过表达研究和 3-PGDH 部分晶体结构的分子建模表明，与 3-PGDH 缺乏相关的错义突变要么主要影响底物结合，要么导致残留酶活性非常低。

El-Hattab等人（2016）在一名2个月大的男婴中发现了PHGDH基因的纯合错义突变（G429V），该男婴的父母来自阿拉伯联合酋长国同一地区，患有PHGDH缺陷；606879.0011）。

Benke等人（2017）在来自2个无关家族的5名PHGDHD个体中鉴定出PHGDH基因纯合或复合杂合突变（606879.0005和606879.0012）。对患者成纤维细胞的研究表明，与对照组相比，PHGDH 酶活性降低。患者血浆和脑脊液中的丝氨酸和甘氨酸含量较低。通过El-Hattab等人（2016）先前报道的这些姐妹和男孩血浆中的代谢组学分析，Glinton等人（2017）发现低甘油磷脂，包括低磷脂酰胆碱，表明PHGDH可能在中枢神经系统发育中发挥作用。

Neu-Laxova 综合征 1

3名来自沙特非近亲近亲家庭的Neu-Laxova综合征-1（NLS1；Shaheen et al.（2014）在PHGDH基因中鉴定出2个不同的纯合错义突变（G140R；256520）。606879.0007 和 R163Q；606879.0008）。这些突变是通过结合自合性作图和外显子组测序发现的。这两种取代均发生在 PHGDH 二聚体界面 NAD（P）结合域内高度保守的残基处，表明它们会严重干扰酶的功能。没有进行变体的体外研究。除了表现出该疾病的典型特征外，其中 1 名患者还出现干血斑，显示丝氨酸和甘氨酸浓度较低，这与 PHGDH 缺乏症的生化诊断一致。Shaheen et al.（2014）认为，在这些患者中观察到的严重表型反映了丝氨酸代谢先天性错误的极端情况。

Acuna-Hidalgo 等人（2014）在来自 3 个不相关 NLS1 家族的受影响个体中鉴定出 PHGDH 基因的双等位基因突变（参见例如 606879.0009 和 606879.0010）。没有进行变体的功能研究。

▼ 等位基因变异体（12个选例）：

.0001 磷酸甘油脱氢酶缺乏症

PHGDH、VAL490MET

Klomp等人（2000）在来自3个不同家庭的5名患者（2名土耳其人和1名欧洲人）中发现PHGDH缺乏症（PHGDHD；601815）与纯合 1468G-A 转变有关，预计会导致蛋白质中 val490 到met 氨基酸取代。

.0002 磷酸甘油脱氢酶缺乏症

PHGDH、VAL425MET

Pineda et al.（2000）报道摩洛哥一对近亲夫妇所生的一名女孩患有磷酸甘油酸脱氢酶缺乏症（PHGDHD；601815）和West综合症，Klomp et al.（2000）在PHGDH基因中发现了纯合的1273G-A转变，导致val425到met的取代。

.0003 磷酸甘油脱氢酶缺乏症

PHGDH，1-BP DEL，712G

一名患有磷酸甘油酸脱氢酶缺乏症的荷兰男孩（PHGDHD；601815），Tabatabaie et al.（2009）鉴定了 PHGDH 基因外显子 7 中 1-bp 缺失（712delG）和外显子 4 中 403C-T 转变的复合杂合性，前者导致移码和提前终止密码子，后者导致后者产生arg135-to-trp（R135W; 606879.0004）替代。患者来源的成纤维细胞的酶动力学分析显示 V（max）显着降低。在HEK293细胞中进行缺失突变体的转染研究，导致3-PGDH蛋白的表达检测不到，而R135W突变体的过表达导致V（max）适度降低，但不影响K（m）。对 3-PGDH 部分晶体结构的 R135W 突变进行分子建模，预测该突变会影响底物和辅因子的结合。

.0004 磷酸甘油脱氢酶缺乏症

PHGDH、ARG135TRP

讨论磷酸甘油酸脱氢酶缺乏症（PHGDHD）患者复合杂合状态下发现的PHGDH基因arg135-to-trp（R135W）突变；Tabatabaie 等人（2009），参见 601815），参见 606879.0003。

.0005 磷酸甘油脱氢酶缺乏症

PHGDH、GLY377SER

荷兰一对患有磷酸甘油酸脱氢酶缺乏症的兄妹（PHGDHD；Tabatabaie et al.（2009）鉴定出PHGDH基因第10号外显子中1129G-A转变的纯合性，导致gly377到ser（G377S）取代。 601815），由近亲父母所生。患者来源的成纤维细胞的酶动力学分析显示V（max）显着降低；在 HEK293 细胞中过表达 G377S 突变体的转染研究导致 V（max）适度降低，但不影响 K（m）。

Benke等人（2017）在患有PHGDHD的3个姐妹（家族3）中鉴定出PHGDH基因中c.1129G-A转换（c.1129G-A, NM_006623.3）的纯合性，导致gly377-to- Ser（G377S）替代。Benke等人（2017）在一个患有PHGDHD的无关家庭（家庭1）的2个姐妹中发现了PHGDH基因的复合杂合突变：G377S和1-bp重复（c.138+2dupT；606879.0012）。两个家族患者的血浆和脑脊液中丝氨酸和甘氨酸均较低。

.0006 磷酸甘油脱氢酶缺乏症

PHGDH、VAL261MET

一名土耳其男孩患有磷酸甘油酸脱氢酶缺乏症（PHGDHD；601815），Tabatabaie et al.（2009）鉴定了PHGDH基因外显子7中781G-A转变的纯合性，导致val261-to-met（V261M）取代。对患者来源的成纤维细胞中的酶动力学分析显示，V（max）显着但不完全降低，而对过表达V261M突变体的HEK293细胞进行的转染研究显示，K（m）增加了4倍。对 3-PGDH 部分晶体结构进行 V261M 突变的分子建模预测，该突变将影响底物和辅因子的结合。

.0007 NEU-LAXOVA 综合征 1

PHGDH、GLY140ARG

2名无亲属关系的患者，均由沙特近亲结婚所生，患有Neu-Laxova综合征-1（NLS1; 256520），Shaheen et al.（2014）在PHGDH基因中鉴定出纯合的c.418G-A转换，导致NAD（P）结合域内高度保守的残基处发生gly140到arg（G140R）的取代以及 PHGDH 二聚体界面。该突变是通过自合性作图和外显子组测序相结合发现的，并通过桑格测序证实，在 1000 个基因组计划或外显子组变异服务器数据库或 450 个沙特外显子组中不存在。所有 4 个未受影响的父母都是突变杂合子。没有对该变体进行功能研究。其中一名受影响的婴儿出生后立即死亡，另一名婴儿在 29 周时死产。

.0008 NEU-LAXOVA 综合征 1

PHGDH、ARG163GLN

一名由沙特近亲婚生的男婴患有 Neu-Laxova 综合征-1（NLS1；256520），Shaheen et al.（2014）在PHGDH基因中鉴定出纯合的c.488G-A转换，导致NAD（P）结合域内高度保守的残基处arg163到gln（R163Q）的取代，特别是在 PHGDH 二聚体界面处。该突变是通过自合性作图和外显子组测序相结合发现的，并通过桑格测序证实，在 1000 个基因组计划或外显子组变异服务器数据库或 450 个沙特外显子组中不存在。每个未受影响的亲本都是该突变的杂合子。没有对该变体进行功能研究。

.0009 NEU-LAXOVA 综合征 1

PHGDH、GLU265LYS

近亲结婚胎儿患有 Neu-Laxova 综合征-1（NLS1; 256520），Acuna-Hidalgo et al.（2014）在PHGDH基因中鉴定出纯合的c.793G-A转换，导致在靠近底物结合的高度保守残基处发生glu265到lys（E265K）的取代领域。在外显子组变异服务器数据库中没有发现这种与家族中的疾病分离的突变；未进行功能研究。

.0010 NEU-LAXOVA 综合征 1

PHGDH、ALA286PRO

近亲结婚胎儿患有 Neu-Laxova 综合征-1（NLS1; 256520），Acuna-Hidalgo et al.（2014）在PHGDH基因中鉴定出纯合的c.856G-C颠换，导致在靠近底物结合的高度保守的残基处发生ala286-to-pro（A286P）取代领域。在外显子组变异服务器数据库中没有发现这种与家族中的疾病分离的突变；未进行功能研究。

.0011 磷酸甘油酸脱氢酶缺乏症

PHGDH、GLY429VAL

一名2个月大的男婴，父母来自阿联酋同一地区，患有磷酸甘油酸脱氢酶缺乏症（PHGDHD；El-Hattab et al.（2016）在PHGDH基因中发现了纯合的c.1286G-T颠换（Gly429-to val（G429V））（见601815）。

.0012 磷酸甘油酸脱氢酶缺乏症

PHGDH，c.138+2dupT

讨论在磷酸甘油酸脱氢酶缺陷（PHGDHD）的2个姐妹（家族1）中发现复合杂合状态的PHGDH基因中的1-bp重复（c.138+2dupT，NM_006623.3）；Benke 等人（2017 年），参见 601815），参见 606879.0005。