核受体核抑制器1; NCOR1
HGNC 批准的基因符号：NCOR1
细胞遗传学定位：17p12-p11.2 基因组坐标（GRCh38）：17:16,029,157-16,215,534（来自 NCBI）
▼ 克隆与表达
甲状腺激素受体（THR1；190160）和视黄酸受体（RARA，180240；RARB，180220；RARG, 180190）通过充当基因表达的激活剂和阻遏剂来发挥其调节功能。Horlein et al.（1995）鉴定了相对分子质量为270,000的核受体辅阻遏物（Ncor）的cDNA，它介导Thr1和Rars对基因转录的配体非依赖性抑制。他们的发现表明甲状腺激素和视黄酸受体抑制的分子机制类似于酵母和果蝇的辅阻遏物依赖性转录抑制机制。他们认为辅阻遏物是一个新基因家族的成员，他们将其命名为TRAC（甲状腺激素和视黄酸受体相关辅阻遏物）。
▼ 基因功能
Grignani等人（1998）证明PML-RAR-α（见102578）和PLZF-RAR-α（见176797）融合蛋白都通过RAR-α CoR框招募NCOR-组蛋白脱乙酰酶（见601241）复合物。PLZF-RAR-α 在 PLZF 氨基末端区域包含第二个抗视黄酸结合位点。高剂量的视黄酸从 PML-RAR-α 释放组蛋白脱乙酰酶活性，但不从 PLZF-RAR-α 释放组蛋白脱乙酰酶活性。NCOR 结合位点的突变消除了 PML-RAR-α 阻断分化的能力，而组蛋白脱乙酰酶活性的抑制则将 PLZF-RAR-α 的转录和生物学作用从视黄酸信号通路的抑制剂转变为激活剂。因此，Grignani et al.（1998）得出结论，组蛋白脱乙酰酶的募集对于APL融合蛋白的转化潜力至关重要，并且视黄酸对PML-RAR-α和PLZF-RAR-α辅阻遏物稳定性的不同影响复合物决定 APL 对视黄酸的差异反应。
配体与核激素受体的结合会诱导一种构象，该构象会吸引含有 Leu-xx-Leu-Leu 基序的共激活蛋白，即所谓的 NR 框。Hu和Lazar（1999）表明NCOR1和SMRT（600848）包含与NR框相似的序列，并且在2个核激素受体相互作用域中的每一个中重复。Hu and Lazar（1999）将这个框子（L/IxxI/VI）称为“角框”或CoRNR框（“辅阻遏物/核受体框”）。CoRNR 框是核激素受体相互作用所必需的，并且 CoRNR 框肽特异性阻断体外辅阻遏物相互作用和体内抑制。CoRNR 框侧翼的序列决定核激素受体特异性。因此，Hu and Lazar（1999）得出结论，激素作用的关键特征，即辅激活子和辅阻遏物对未配体和配体核激素受体的差异识别，是由于CoRNR和NR框之间非常微妙的差异造成的。
Baek et al.（2002）证明白细胞介素-1-β（IL1B；147720）引起特定NCOR辅阻遏物复合物的核输出，从而导致核因子-κ-B（NFKB；参见164011）调控基因。这些基因的例子是四次穿膜蛋白KAI1（600623），它调节膜受体功能。IL1B对NCOR/TAB2（605101）/HDAC3（605166）复合物的核输出与TIP60（601409）共激活复合物的选择性募集在时间上相关。KAI1 也可直接被三元复合物激活，该复合物依赖于 TIP60 的乙酰转移酶活性，该复合物由 β 淀粉样前体蛋白（APP；APP；的早老素依赖性 C 末端裂解产物）组成。104760）、FE65（602709）和TIP60，鉴定了大脑中APP依赖性转录复合物的特定体内基因靶点。
张等人（2002）报道GPS2（601935）是一种参与细胞内信号传导的蛋白质，是NCOR1 NCOR1-HDAC3复合物的一个完整子单元。他们确定了指导高度稳定和活性脱乙酰酶复合物形成的结构基序。GPS2 和 TBL1（300196）（NCOR1-HDAC3 复合物的另一个组成部分）与 NCOR1 的抑制域 1 相互作用形成异源三聚体结构，并通过扩展的 NCOR1 SANT 域间接连接到 HDAC3，该域也激活潜在的 HDAC3 活性。张等人（2002）还表明，NCOR1-HDAC3 复合物通过相关的 GPS2 子单元抑制 JNK（601158）激活，因此可能为激素介导的 AP1（165160）功能拮抗提供替代机制。
Yoon等人（2003）从HeLa细胞核提取物中纯化了含有10至12个蛋白质的NCOR复合物，并表征了TBL1和TBLR1（608628）与NCOR的相互作用。TBL1和TBLR1通过2次孤立的相互作用与NCOR相互作用。它们的 N 端区域与 NCOR 的 RD1 区域相互作用，它们的 C 端 WD40 重复序列与 NCOR 的 RD4 区域相互作用。在体外，TBL1 和 TBLR1 还结合组蛋白 H2B（见 609904）和 H4（见 602822），TBL1 和 TBLR1 的转录抑制与其与组蛋白的相互作用相关。Yoon等人（2003）使用小干扰RNA证明HDAC3对于未配体甲状腺激素受体的抑制至关重要。TBL1和TBLR1也是必需的，但它们在功能上是多余的。
事实上，所有神经干细胞都保持未分化状态，并具有响应成纤维细胞生长因子-2（FGF2；134920）。Hermanson et al.（2002）报道称，NCOR（一种抑制子或转录因子）是神经干细胞中的主要调节因子，因为来自 NCOR 基因破坏小鼠的 FGF2 处理的胚胎皮质祖细胞表现出受损的自我更新和自发分化为星形胶质细胞样细胞的能力。细胞。睫状神经营养因子（CNTF;）刺激野生型神经干细胞 118945），一种分化诱导细胞因子，导致 NCOR 的磷脂酰肌醇-3-OH 激酶/Akt1 激酶依赖性（参见 164730）磷酸化，并引起 NCOR 时间相关的重新分布到细胞质。Hermanson et al.（2002）观察到这是细胞因子诱导星形胶质细胞分化和谱系特征基因表达的关键策略。将蛋白磷酸酶-1（参见 176875）招募到 NCOR 上的特定结合位点对 NCOR 的细胞定位产生了相互影响。Hermanson et al.（2002）提出，通过相反的酶活性调节的 NCOR 抑制是神经干细胞中抑制神经胶质分化的关键机制。
Sardi et al.（2006）利用转染的小鼠和人类细胞发现，NRG1（142445）诱导激活和早老素（PSEN1; ERBB4（600543）依赖于104311）裂解，ERBB4胞内结构域与TAB2和NCOR形成复合物。该复合物易位至未分化的大鼠神经前体细胞的细胞核，并通过抑制神经胶质基因的转录来抑制其分化为星形胶质细胞。与这一观察结果一致，皮质星形发生在 Erbb4 敲除小鼠中提前发生，并且这种表型可以通过重新表达人类 ERBB4 的可裂解亚型来挽救，但不能通过重新表达不可裂解的 ERBB4 亚型来挽救。
▼ 测绘
Ordentlich et al.（1999）利用含有158 kb基因组NCOR1的细菌人工染色体（BAC），将人类NCOR1基因对应到染色体11p11.2。
▼ 动物模型
Jepsen 等人（2000）培育了靶向破坏 Ncor1 基因的小鼠。Ncor1 缺陷小鼠组织和细胞中转录模式的改变以及中枢神经系统、红细胞和胸腺细胞发育中特定点的转录模式的改变表明，NCOR1 是核受体和 MAD 短期主动抑制所必需的成分。 600021）和由 REST 介导的长期压抑事件的子集（600571）。出乎意料的是，一类视黄酸反应元件的转录激活也需要NCOR1和HDAC3。总之，这些发现表明，辅阻遏物和组蛋白脱乙酰酶的特定组合介导 DNA 结合阻遏物在多个器官系统发育中的基因特异性作用。
Alenghat et al.（2008）创建了一个敲入小鼠模型，其中错义突变Y478A被引入到Ncor1脱乙酰酶激活域（DAD）中。这产生了一种稳定的突变蛋白，但无法与 Hdac3 结合或激活。DADm 小鼠能够存活，以正常孟德尔频率出生，并且在出生时在形态上与野生型同窝小鼠没有区别。因此，Ncor1 与 Hdac3 的结合并不是正常发育所必需的，缺乏 Ncor1 的小鼠的胚胎缺陷是由于 Ncor1 招募 Hdac3 之外的因素造成的。然而，DADm 小鼠的时钟基因调节异常，昼夜节律行为异常。由于能量消耗增加，这些小鼠变得更瘦并且对胰岛素更敏感。出乎意料的是，体内功能性 Ncor1-Hdac3 复合物的丧失并没有导致已知分解代谢基因的持续增加，而是显着改变了几个代谢基因的振荡模式，这表明代谢的昼夜节律调节对于正常的能量平衡至关重要。Alenghat et al.（2008）得出结论，Ncor1对Hdac3的激活是昼夜节律和代谢生理学表观遗传调控的一个节点。
