视网膜分裂素; RS1

HGNC 批准基因符号：RS1

细胞遗传学定位：Xp22.13 基因组坐标（GRCh38）：X:18,639,688-18,672,108（来自 NCBI）

▼ 说明

RS1 基因编码视网膜裂素，一种仅在视网膜中表达的分泌性盘状结构域蛋白，其功能为八聚体，与细胞间相互作用和细胞粘附有关（Sikkink 等人总结，2007）。

▼ 克隆与表达

通过表达序列标签（EST）的作图和表达分析，Sauer等人（1997）在RS间隔的着丝粒部分鉴定了一个新的转录本，他们将其命名为XLRS1，并且该转录本仅在视网膜中表达。RS基因（XLRS1）编码一个224个氨基酸的蛋白质，经N端剪切加工成成熟蛋白质，计算大小为23 kD（201个氨基酸）。

Liu等人（2019）利用LacZ报告基因分析和原位杂交表明，Rs1主要在小鼠的光感受器中表达。免疫组织化学分析证实，Rs1 作为分泌蛋白存在于整个小鼠视网膜中，并在光感受器内节中具有明显的标记。

▼ 基因结构

Sauer et al.（1997）确定RS1基因由6个外显子组成。

▼ 测绘

Sauer等（1997）通过定位克隆，在染色体Xp22.2上的X染色体连锁retinoschisis（312700）候选区域中鉴定出RS1基因。

▼ 基因功能

在人类中，出生时后代中男性与女性的比例（第二性别比；SSR）不是 1:1，正如男性产生的 X 型和 Y 型精子数量相同所预期的那样。SSR 稍微向男性倾斜，出生的男性比女性多 5% 到 7%，结果为 105-107。主要性别比，即受孕时的男性/女性比率，甚至比 SSR 更不平衡。据报道，自然流产、解剖学正常的胎儿中男女比例为130/100（Byrne and Warburton，1987）。20 世纪 60 年代，人们注意到青少年视网膜劈裂基因的女性携带者往往生下的儿子多于女儿。Eriksson等人（1967）研究了42个同胞，得到的SSR值为138。携带者状态的指定是基于血统信息，即携带者有受影响的父亲或受影响的儿子。为了进一步研究这个问题，Huopaniemi等人（1999）进行了突变分析，以确定202只雌性b伸蛋白g携带Western I突变（glu72到lys; 300839.0003），芬兰最常见的RS创始人突变，并分析了149名女性携带者后代的SSR。149只携带者后代的SSR为129.8，与芬兰种群的SSR有显着差异（SSR = 106），但与同一系谱的53只非携带者雌性b伸蛋白g的SSR没有显着差异（SSR = 116.7）。由于SSR偏差的可能原因包括影响受精、着床和胚胎死亡的因素，Huopaniemi et al.（1999）在各种胎盘和子宫细胞中寻找RS1基因的表达，发现除了视网膜之外，RS1也在不同的胎盘和子宫细胞中表达。表现在子宫。他们假设 RS1 蛋白在植入或胚胎存活中发挥作用。

预测的RS1蛋白序列包含一个高度保守的discoidin结构域，与许多其他蛋白共享（Sauer et al., 1997；施普林格等人，1984）。Retinoschisis Consortium（1998）评论说discoidin结构域与细胞间粘附和磷脂结合有关，这一功能与在视网膜劈裂患者中观察到的视网膜分裂一致，表明RS基因在视网膜发育过程中很重要。

Grayson 等人（2000）针对视网膜劈裂素内独特区域的肽产生了多克隆抗体。用这种抗体对人体组织进行的筛选显示，视网膜劈裂素具有视网膜特异性。利用原位杂交和免疫组织化学，他们表明该基因仅在光感受器层中表达，但蛋白质产物同时存在于光感受器和视网膜内部。此外，分化的视网膜母细胞瘤细胞（Weri-Rb1细胞）表达RS1 mRNA并释放视网膜裂素。作者认为，视网膜劈裂素由光感受器释放，在视网膜内层内发挥作用，X染色体连锁视网膜劈裂可能是由假定的分泌性光感受器蛋白异常引起的。

▼ 分子遗传学

Sauer et al.（1997）对来自9个不相关的X染色体连锁视网膜劈裂（RS1; RS1; 312700）个家族，并鉴定出1个无义突变、1个移码突变、1个剪接受体和6个错义突变（例如300839.0001），这些突变与各个家族中的疾病表型分离。

Sergeev 等人（2010）在 60 名具有 27 个 RS1 错义突变的 XLRS 患者中评估了分子模型与通过视网膜电图（ERG）a 波和 b 波确定的视网膜功能之间可能的相关性。b/a 波比率反映了视网膜中的视觉信号传输。大多数 RS1 突变引起的结构扰动最小，并针对蛋白质表面。半胱氨酸残基的去除或插入或疏水核心的变化引起的最大结构扰动与 b/a 波比率随年龄的较大差异相关，在年轻时该比率明显较小。分子模型表明，预测的视网膜劈裂素结构改变和/或损伤与通过类似于 RS1 敲除小鼠的 ERG 测量的 XLRS 严重程度之间存在关联。

有关这种形式视网膜劈裂的分子遗传学的完整讨论，请参阅 312700。

▼ 动物模型

Liu et al.（2019）发现，Rs1 基因敲除小鼠和 2 小鼠模型中与人类 XLRS 相关的 Rs1 错义突变会出现视网膜内分裂和 ERG 减少，b 波比 a 波更大，概括一下人类 XLRS 的主要特征。然而，疾病表型的严重程度取决于基因型。所有 3 个老鼠模型的自发活动模式也有所增加，导致视觉刺激的检测中断。免疫组织化学分析显示所有 3 个小鼠模型的外视网膜所有细胞均出现早期异常。

▼ 等位基因变异体（11个选例）：

.0001 视网膜裂孔 1，X染色体连锁，青少年

RS1、TRP96ARG

在患有X染色体连锁青少年视网膜劈裂的家庭的受影响成员中（RS1; 312700），Sauer et al.（1997）发现了XLRS1基因中密码子96从TGG（trp）变为CGG（arg）（W96R）的T-C转换。该家族 4 代中有 6 名受影响的男性和 4 名杂合子携带者。

.0002 视网膜裂孔 1，X染色体连锁，青少年

RS1、ARG102TRP

X染色体连锁幼年型视网膜劈裂家系（RS1; 312700），Sauer et al.（1997）在XLRS1基因的密码子102中发现了C到T的转变，将其从CGG（arg）变为TGG（trp）（R102W）。

.0003 视网膜裂孔 1，X染色体连锁，青少年

RS1、GLU72LYS

Retinoschisis Consortium（1998）在对 234 例家族性和散发性视网膜劈裂病例的 RS 基因突变筛查中，发现 34 例病例中 214 位核苷酸有 G 到 A 的变化，预测 glu72 到 lys（E72K）突变（ RS1；312700）。在所有 6 个研究人群的患者中都发现了这种突变，但在相应的对照中却没有发现。由于这种突变发生在荷兰人群中至少 3 种不同的单倍型上，作者得出结论，它有几个孤立的起源，并且很可能导致疾病。

.0004 视网膜分裂 1，X染色体连锁，青少年

RS1、GLU72ASP

234例家族性和散发性视网膜劈裂病例中的2例（RS1; 312700），Retinoschisis Consortium（1998）在RS1基因的第216位核苷酸处发现了G-to-C的变化，预测与glu72-to-lys相同的密码子中存在glu72-to-asp突变（E72D）突变（E72K；300839.0003）。

.0005 视网膜裂孔 1，X染色体连锁，青少年

RS1、GLY74VAL

Huopaniemi et al.（1999）发现始祖突变glu72为lys（E72K；XLRS1基因中的gly74至val（G74V）占RS（RS1; 300839.0003）和gly74至val（G74V）312700）位于芬兰西部。

.0006 视网膜分裂 1，X染色体连锁，青少年

RS1、GLY109ARG

Huopaniemi et al.（1999）发现XLRS1基因中的始祖突变gly109至arg（G109R）产生RS（RS1; 312700）位于芬兰北部。

.0007 视网膜分裂 1，X染色体连锁，青少年

RS1、LEU13PRO

X染色体连锁青少年视网膜劈裂（RS1; 312700），Hiriyanna et al.（1999）在RS1基因的第38位核苷酸处发现T到C的转变，导致leu13到pro（L13P）氨基酸的变化。这种错义突变位于由外显子 1 和 2 编码的蛋白质的预测信号肽中，预计会破坏信号肽结构域的折叠。

.0008 视网膜裂孔 1，X染色体连锁，青少年

RS1、CYS223ARG

X染色体连锁青少年视网膜劈裂（RS1; 312700），Hiriyanna et al.（1999）在RS1基因的第667位核苷酸处发现T到C的转换，导致盘状蛋白结构域C端侧的半胱氨酸223转化为精氨酸（C223R））。

.0009 视网膜分裂 1，X染色体连锁，青少年

RS1、4-BP 惯导系统

Hiraoka等（2000）对6例散发性视网膜劈裂病例进行了RS1基因突变筛查。他们仅在1个家族中发现了突变（RS1; 312700）：在密码子55处插入4-bp，导致9个异常氨基酸残基。未受影响的母亲没有携带这种突变。

.0010 视网膜裂孔 1，X染色体连锁，青少年

RS1、PRO203LEU

希腊一个患有视网膜劈裂症的家庭（RS1; Gehrig et al.（1999）报道了RS1基因第608位核苷酸处的C-T转变，导致盘状蛋白结构域中第203位（P203L）处的亮氨酸残基取代了脯氨酸。

.0011 视网膜分裂 1，X染色体连锁，青少年

RS1、ARG102GLN

一名5岁女孩患有X染色体连锁视网膜劈裂（RS1; 312700），Saldana et al.（2007）在RS1基因中发现了一个杂合突变，导致discoidin结构域中的arg102-to-gln（R102Q）取代，可能干扰视网膜裂素的分泌。她的黄斑和双侧周边裂片均出现视网膜色素上皮变化，与桥接血管和玻璃体罩相关。X 失活研究没有提供任何信息。她的父亲也患有这种突变，长期视力不佳，眼部特征与视网膜劈裂一致。另一个患有该疾病的家族的密码子也受到影响（R102W；300839.0002）。