DNA 拓扑异构酶 II 结合蛋白 1；TOPBP1

KIAA0259

HGNC 批准的基因符号：TOPBP1

细胞遗传学定位：3q22.1 基因组坐标（GRCh38）：3:133,600,238-133,661,941（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

Nagase等人（1996）通过对从未成熟骨髓细胞系cDNA文库中获得的克隆进行测序，克隆了TOPBP1，并将其命名为KIAA0259。推导的 1,550 个氨基酸蛋白在 236 个氨基酸中与 S. pombe Rad4 具有约 24% 的同一性。Northern印迹分析检测到睾丸中的中等表达和所有其他检查组织中的低水平表达。

使用DNA拓扑异构酶II-β的C末端（TOP2B; 126431）作为酵母2-杂交筛选中的诱饵，然后进行5-prime和3-prime RACE，Yamane等人（1997）从HeLa细胞cDNA文库中克隆了TOPBP1。推导的 1,522 个氨基酸蛋白质的计算分子量约为 171 kD。TOPBP1 在其整个序列中包含 8 个重复区域，与 Rad4 的重复区域 1 和 2 具有相似性。它还具有一个自动 ADP 核糖基化位点和 2 个 C 端核定位信号。3-prime 非翻译区包含 12 个 AUUUA mRNA 不稳定基序。Northern 印迹分析检测到普遍存在的表达，具有不稳定 mRNA 的涂抹特征。仅在心脏中检测到 10 kb 以上的转录本。在其他组织中检测到的最大转录本为 4.4 至 5.5 kb。

▼ 基因功能

Herold et al.（2002）表明 MIZ1（604084）的反式激活通过与 TOPBP1 的关联而受到负调节。紫外线（UV）照射下调TOPBP1的表达并释放MIZ1。MIZ1 在体内与 p21CIP1（116899）核心启动子结合，是紫外线照射下 p21CIP1 上调所必需的。

Liu et al.（2004）提出了TOPBP1招募BRG1（SMARCA4；603254）/BRM（SMARCA2；600014）连接到E2F1（189971）响应启动子以抑制E2F1的转录活性，但不抑制其他E2F因子。E2F1 的抑制抑制了 S 期 E2F1 依赖性细胞凋亡和 DNA 损伤。TOPBP1 也被 E2F 诱导，并在 G1/S 转变期间与 E2F1 相互作用。Liu et al.（2004）得出结论，E2F1和TOPBP1形成反馈调节以防止DNA复制过程中的细胞凋亡。

Yan and Willis（2013）通过Western blot分析发现C端Chk1（CHEK1; 603078）Topbp1 的激活域（CAD）对于非洲爪蟾卵提取物中 DNA 损伤触发的 Chk1 磷酸化至关重要。Topbp1的CAD与含有第四和第五个WD40重复序列的Wdr18（620291）区域相互作用，并且Wdr18该区域的表达以显性负向方式抑制非洲爪蟾卵提取物中Chk1磷酸化。进一步的分析表明，Wdr18 是 Chk1 磷酸化所必需的，并且 Wdr18 与 Chk1 相关。结果表明，Wdr18 通过与 Topbp1 C 末端相互作用来实现 DNA 损伤检查点信号，从而使 Chk1 更接近激活的 Atr（601215）。

▼ 测绘

Nagase等（1996）通过辐射杂交分析将TOPBP1基因定位到染色体3。

Gross（2023）根据TOPBP1序列（GenBank BC126209）与基因组序列（GRCh38）的比对，将TOPBP1基因定位到染色体3q22.1。