染色体18q缺失综合征
染色体 18q- SYNDROME
染色体18q-综合征
18q-综合症
细胞遗传学定位：18q 基因组坐标（GRCh38）：18:18,500,001-80,373,285
它代表连续基因删除综合症。与 Wolf-Hirschhorn 综合征（194190）、cri-du-chat 综合征（123450）和 Miller-Dieker 综合征（247200）一样，它是一种以智力低下和先天畸形为特征的终末缺陷或巨缺失综合征。
▼ 临床特征
表型差异很大，但其特点是智力低下、身材矮小、肌张力低下、听力障碍和足部畸形。已经描述了锥形指趾和宽口。
Hecht（1969）发现在一些18q-综合征病例中免疫球蛋白A水平较低。Wilson等人（1979）指出，在一些18q-综合征病例中发现了自身免疫性疾病，这是选择性IgA缺乏症（137100）的已知伴发性疾病。
Wilson等人（1979）发现80%的18q-综合征患者身高低于5%。Schwarz 和 Duck（1990）以及 Andler 等人（1992）各自报道了一个患有 18q 综合征的个体，该患者生长激素（139250）缺乏。Ghidoni et al.（1997）评估了 5 名 18q 综合征患者的生长激素缺乏症，其中 3 名生长障碍，体重和身高低于 3 个百分位；其余2个生长正常。3 名患者在接受可乐定刺激后未能产生足够的生长激素。3 名生长激素分泌不足的患者中，1 名生长正常（第 3 个百分位以上）。因此，5 名患者中只有 1 名具有正常的 GH 产生和正常的生长参数。Ghidoni et al.（1997）提出18q上的一个基因参与生长激素的产生。
Cody et al.（1999）报道了42个18q缺失的个体。常见特征包括身材矮小、小头畸形、腭缺损、系带短、鲤鱼嘴、睑裂短和外耳异常。24% 的患者出现心脏异常，包括心房和心室间隔缺损以及肺动脉狭窄。骨骼缺陷包括脊柱侧凸、足部畸形和手指变细。血清 IgA 水平下降 24%。
Hale et al.（2000）研究了18q缺失儿童的生长异常谱。他们通过测定身高、生长速度、IGF1（147440）、IGFBP3（146732）、骨成熟度以及对生长激素垂体兴奋剂的反应，研究了 50 个经细胞遗传学和分子学证实有 18q 缺失的个体的生长轴。18q缺失的孩子身材矮小；64% 的人身高比平均值低 -2 SD 以上。受影响的儿童也生长缓慢；68% 的生长速度比平均值低 -1 SD 以上。一半的人骨成熟延迟。增长因子向下倾斜；72% 的 IGF1 值和 83% 的 IGFBP3 值低于实际年龄的平均值。同样，72% 的儿童对生长激素兴奋剂精氨酸和可乐定的反应减弱或消失。在总共 50 名儿童中，只有 2 名儿童的所有评估参数均正常。
Versacci 等人（2005）报道了 3 例无血缘关系的患者，其患有与 18q 染色体末端缺失相关的肺动脉瓣缺失、室间隔完整和动脉导管未闭综合征。所有患者均患有主动脉瓣狭窄并伴有升主动脉扩张。第一位患者还有其他面部异常，包括额发际线低、双顶径窄、球鼻、厚嘴唇、高腭、大耳朵和下颌前突，以及隐睾、马蹄足、后鼻孔狭窄和马凡氏体型，包括瘦弱、漏斗胸、脊柱后侧凸、蜘蛛指畸形和关节活动过度。染色体分析显示核型为46,XY,-18,del（18）（2;18）（q37.3;q22.3）；其母亲具有平衡相互易位46,XX,t（2;18）（q37.3;q22.3）和马凡氏惯习。第二名患者也有面部异常，包括睑裂下斜、中面部发育不全、人中短、嘴唇薄、下颌前突和耳朵畸形。其他特征包括隐睾、脊柱侧凸、马蹄内翻足、身材矮小和智力低下。染色体分析显示46,XY,del（18）（q22-qter）。第三例患者鼻梁扁平、内眦赘皮、鲤鱼嘴、耳朵畸形、肌张力低下、发育迟缓。染色体分析显示46,XX,del（18）（q21.3-qter）。
Linnankivi et al.（2006）报道了14名18q部分缺失的芬兰人，其中包括2个家庭，每个家庭有2个受影响的孩子。即使在具有相同缺失的家族内也存在表型变异。常见特征包括身材矮小、面部畸形、腭缺损、指趾变细、足部畸形、隐睾、特应性疾病和 IgA 缺乏的反复呼吸道感染。认知功能范围从正常智力到严重智力低下。其他神经系统特征包括眼球震颤、癫痫发作、肌张力低下、笨拙、听力损失和 MRI 上弥漫性白质异常。删除的最大估计大小范围为 7.7 至 29.4 Mb。所有个体仅共享 D18S469 和 D18S812 之间的一个 1.1 Mb 的小型公共区域。所有髓鞘形成异常的个体在标记D18S469和D18S1141之间共有18q22.3-q23缺失，其中包括髓鞘碱性蛋白基因（MBP；159430）。先天性外耳道闭锁或狭窄与D18S812和D18S1141（18q22.3-q23）之间的缺失有关。
Feenstra et al.（2011）描述了一个散发病例以及一名母亲和2名18q22.3-q23微缺失的儿子，并指出母亲和儿子的表型与双侧闭锁家庭中的3名男性和3名女性的表型非常相似Rasmussen 等人（1979）描述的外耳道和先天性垂直距骨（参见 Rasmussen 综合征，133705）。
▼ 遗传
Subrt 和 Pokorny（1970）描述了一位母亲和她的 4 个女儿的 18q 缺失综合征。Sulzer和Zierler（1976）报道了18q部分缺失从母亲到女儿的显性遗传。Fryns et al.（1979）也报道了一对母女的18q缺失综合征。两者都有相同的平衡t（14;18）（p11;q21）易位，表明18q21附近的染色体物质在易位过程中丢失。Chen等人（2006）报告了del（18）（q22.2）从母亲直接遗传给女儿。两者均表现出该综合征的特征表型特征，包括身材矮小、小头畸形、面部畸形、中度智力低下和脑髓鞘形成异常。Chen et al.（2006）强调，受影响的女性显然具有生育能力，应该进行遗传咨询。
▼ 细胞遗传学
Cody 等人（1997）评估了 33 名患有 18q- 综合征的儿童的生长激素产生情况，并确定了每个生长激素不足患者中删除的约 2 Mb 的区域。他们指出该区域包含2个基因，MBP（159430）和甘丙肽受体（GALNR；600377），作为生长激素不足表型的候选者。
Brkanac 等人（1998）分析了 35 名最初被诊断为染色体 18 末端从头缺失的患者的 DNA。利用整个 18q 区域的多态性标记进行分子分析。使用 2 个人类 18q 端粒探针、一个染色体 18 特异性 α 卫星探针和整个染色体 18 特异性油漆进行细胞遗传学荧光原位杂交。在之前报道的 35 名 18q 末端缺失患者中，他们发现 5 名（14%）有更复杂的隐性重排，3 名（9%）保留了 18q 的最远端部分，这与间质性而非末端缺失一致。这些发现表明标准核型可能导致 18q 综合征的表征不充分。
为了深入了解以智力低下和先天畸形为特征的末端缺陷或大缺失综合征中染色体丢失和稳定的机制，Katz 等人（1999）克隆了在 18q 综合征患者中发现的假定末端缺失断点。18q21.3断点发生在2个丝氨酸蛋白酶抑制剂（serpin）基因SCCA1（600517）和SCCA2（600518）之间。尽管细胞遗传学研究表明这种染色体畸变是由简单的末端缺失形成的，但 DNA 序列分析、脉冲场凝胶电泳和荧光原位杂交表明，断点与 35 bp 填充序列相邻，后跟卫星 III DNA -含有475至1,000 kb的端粒片段。该类卫星Ⅲ型DNA序列在正常染色体18上未检测到，但与正常位于近端着丝粒短臂（p11）和其他异染色质区域的卫星Ⅲ型DNA序列高度同源。DNA 序列分析表明，该 18q 综合征患者的末端缺陷是通过非法（非同源）重组产生的。此外，这些数据提出了一种可能性，即在细胞遗传学和分子学上表现为简单末端截断或缺失的染色体畸变子集是由小的（小于 1,000 kb）神秘重排引起的。
▼ 基因型/表型相关性
Feenstra等（2007）利用阵列比较基因组杂交（array CGH）对29例细胞遗传学18q缺失患者的染色体18异常进行了详细分析，其中6例为近端间质缺失，22例为末端缺失。一名患者患有涉及多个染色体的复杂畸变。所有患者都有不同的断点，表明不存在热点。结果细化了几个关键区域的基因型/表型相关性，包括小头畸形（18q21.33）、身材矮小（18q12.1-q12.3、18q21.1-q21.33 和 18q22.3-q23）、白质疾病髓鞘形成延迟（18q22.3-q23）、生长激素不足（18q22.3-q23）和先天性耳闭锁（18q22.3）。在 18q21.33 远端缺失的患者中，智力低下的总体水平似乎较轻，在 18q21.31 近端缺失的患者中，智力低下的总体水平似乎较重。典型 18q 表型的关键区域是 18q22.3-q23 内的 4.3 Mb 区域。
在使用寡阵列 CGH 对 151 个 18q 缺失个体的表型和缺失大小进行分析时，Cody 等人（2009）能够缩小与特定表型相关的关键区域。这些区域均位于 18q22.3-q23 内。髓鞘形成障碍和生长激素刺激反应失败的区域是相同的，并缩小到包含 5 个已知基因（包括 MBP（159430））的 1.62 Mb 区域。耳闭锁区域为 2.3-Mb，包含 3 个额外基因。肾脏畸形区域为 3.21 Mb，包含另外 4 个基因。通过比较关键区域具有表型的半合子个体与不具有表型的个体的数量来计算外显率。肾脏畸形区域的渗透率为25％，髓鞘形成障碍区域的渗透率为100％，生长激素刺激失败区域的渗透率为90％，但表达率不同，耳闭锁区域的渗透率为78％。
Feenstra et al.（2011）对2个具有18q22.3-q23微缺失家族的综合征性先天性耳闭锁患者进行了SNP阵列分析，发现了一个459-kb的缺失重叠，该区域包含一个已知基因TSHZ1（614427） ）。对 11 名孤立性双侧先天性耳闭锁患者（607842）的 TSHZ1 进行测序，发现 4 名患者（614427.0001 和 614427.0002）存在杂合功能丧失突变。突变阳性个体没有面部畸形或与 18q 缺失综合征相关的其他特征。Feenstra et al.（2011）得出结论，18q缺失综合征是一种真正的连续基因综合征，其中CAA内表型是通过TSHZ1的缺失来解释的。
