HPS6 溶酶体细胞器复合体 2 的生物发生，子单元 3; HPS6

HPS6 GENE
RUBY-EYE, 小鼠, 同源; RU

HGNC 批准的基因符号：HPS6

细胞遗传学定位：10q24.32 基因组坐标（GRCh38）：10:102,065,349-102,068,036（来自 NCBI）

▼ 说明

HPS6基因编码参与溶酶体相关细胞器复合体2（BLOC2）生物发生的蛋白质（Zhang et al., 2003）。

▼ 克隆与表达

在小鼠体内，至少有 16 种自然发生的赫曼斯基-普德拉克综合征（HPS；203300），其中 9 个已在分子水平上进行了表征。张等人（2003）利用位置候选和转基因拯救方法鉴定了ruby-eye-2（ru2;）中突变的基因。607521）和 ruby-eye（ru），2 个“模仿”HPS 模型。他们确定这些基因是分别在具有 HPS5 和 HPS6 的个体中突变的人类基因的直系同源物。这两个基因仅在高等真核生物中发现。人类 ru 直系同源物含有 775 个氨基酸，与小鼠蛋白 80% 相同。小鼠组织的 Northern 印迹分析在所有测试的组织中检测到 2.6-kb ru 转录物，其中骨骼肌中的表达最低。张等人（2003）得出结论，ru和ru2代表了一类新的基因，它们在高等生物中进化来控制高度特化的溶酶体相关细胞器的合成。

▼ 基因功能

通过免疫共沉淀和酵母2-杂交分析，Zhang等人（2003）表明ru和ru2蛋白在复合物中直接相互作用，他们将其称为“溶酶体相关细胞器复合物-2的生物发生”或BLOC2。

▼ 基因结构

通过基因组序列分析，Zhang et al.（2003）确定单个大外显子包含了小鼠ru基因和人类HPS6基因的整个开放解读码组。

▼ 测绘

通过基因组序列分析，Zhang et al.（2003）将小鼠ru基因定位到染色体19，将人类HPS6基因定位到染色体10q24.32。

▼ 分子遗传学

一名 39 岁比利时女性患有 Hermansky-Pudlak 综合征（HPS6; 614075），Zhang et al.（2003）在HPS6基因中发现了一个纯合的4-bp缺失（607522.0001）。

Schreyer-Shafir 等人（2006）在患有 Hermansky-Pudlak 综合征的以色列贝都因大家族的一个大的血缘关系成员中，主要表现出眼皮肤白化病，Schreyer-Shafir 等人（2006）鉴定出 HPS6 基因（607522.0002）中 1-bp 插入的纯合性。

Huizing et al.（2009）在4名无关的Hermansky-Pudlak综合征患者中鉴定出HPS6基因纯合或复合杂合突变（607522.0003-607522.0007）。除 1 个突变外，所有突变均导致蛋白质被截短。该表型的特点是早发性眼球震颤、眼皮肤白化病和轻度出血素质，但没有肺纤维化、肉芽肿性结肠炎或肾脏受累。然而，2名患者出现胃肠道症状。对患者黑色素细胞进行的体外细胞研究表明，黑色素生成蛋白的细胞质分布模式异常，并且 TYRP1（115501）通过质膜的运输增加，表明溶酶体相关细胞器存在缺陷。

Miyamichi等人（2016）在2名患有眼皮肤白化病且缺乏血小板致密体的日本姐妹中鉴定出1-bp缺失（607522.0009）和无义突变（Q680X）的复合杂合性；607522.0010）在HPS6基因中。

▼ 动物模型

张等人（2003）指出，ru 和 ru2 小鼠在外观上完全没有区别。尽管两只小鼠的溶酶体形态均正常，但肾脏近曲小管细胞将溶酶体酶分泌到尿液中的速率大大降低。血小板致密颗粒非常缺乏关键成分，例如血清素和腺嘌呤核苷酸，导致血小板功能异常和出血时间延长。另一种亚细胞器，即肥大细胞颗粒，在 ru 小鼠的肥大细胞质膜上进行不受调节的“亲吻并奔跑”融合。

▼ 等位基因变异体（10个精选例子）：

.0001 赫曼斯基-普德拉克综合症 6

HPS6、4-BP DEL、CODON 571、TCTG

一名 39 岁比利时女性患有 Hermansky-Pudlak 综合征（HPS6; 614075），Zhang et al.（2003）鉴定了HPS6基因密码子cys571至leu572处的4-bp缺失（TCTG）纯合性。该突变导致移码，并在密码子 610 处截断无义多肽，导致 C 末端蛋白质丢失 30%。

.0002 赫曼斯基-普德拉克综合症 6

HPS6，1-BP INS，1066G

以色列贝都因人大家庭的受影响成员患有赫曼斯基-普德拉克综合征-6（HPS6；614075），Schreyer-Shafir et al.（2006）在HPS6基因中鉴定出纯合的1-bp插入（1066insG）。表达研究没有显示无义介导的 mRNA 衰减，因此可能产生了截短的蛋白质。该表型有些独特，主要特征是眼皮肤白化病。血小板的电子显微镜研究显示不存在致密体，与 HPS 一致，共聚焦显微镜显示 LAMP3（605883）在患者成纤维细胞中分布异常，表明溶酶体相关细胞器的运输异常。这些发现扩大了与 HPS6 基因突变相关的表型。

.0003 赫曼斯基-普德拉克综合症 6

HPS6、2-BP DEL、1865TG

一名 36 岁爱尔兰和德国血统女性患有 Hermansky-Pudlak 综合征 6（HPS6; 614075），Huizing et al.（2009）在HPS6基因中发现了一个纯合的2-bp缺失（1865delTG），导致移码、提前终止以及3-prime末端约20%的蛋白质丢失。除了部分白化病、眼球震颤和出血并发症外，该患者还接受过多次腹部疝气、肛门闭锁和臀肌皮瓣修复手术。她还有其他健康问题，包括 4 次流产、子宫内膜异位症、频繁上呼吸道和尿路感染、失禁、偏头痛和听力损失。但她没有肉芽肿性结肠炎，肾功能和肺功能也正常。

.0004 赫曼斯基-普德拉克综合症 6

HPS6、GLN305TER

一名 22 岁北欧血统男性患有 Hermansky-Pudlak 综合征 6（HPS6; 614075），Huizing et al.（2009）鉴定了HPS6基因中913C-T转变的复合杂合性，导致gln305-to-ter（Q305X）取代，以及包含HPS6基因的20-kb大缺失。他出生时就有眼球震颤，3个月大时被诊断出患有眼皮肤白化病。HPS 在 16 岁时被诊断出来。

.0005 赫曼斯基-普德拉克综合症 6

HPS6，1-BP DUP，238G

一名德国和荷兰血统的 13 岁女孩患有 Hermansky-Pudlak 综合征 6（HPS6; 614075），Huizing等人（2009）鉴定了HPS6基因中2个突变的复合杂合性：1-bp重复（238dupG），导致移码和提前终止，以及815C-T转变，导致thr272-到伊莱（T272I; 607522.0006）在高度保守区域的替代。在 484 个对照染色体中未发现 T272I 突变。

.0006 赫曼斯基-普德拉克综合症 6

HPS6、THR272ILE

讨论HPS6基因中的thr272-to-ile（T272I）突变，该突变在赫曼斯基-普德拉克综合征-6（HPS6; Huizing 等人（2009），参见 614075），参见 607522.0005。

.0007 赫曼斯基-普德拉克综合症 6

HPS6、GLN75TER

一名 52 岁意大利男性患有 Hermansky-Pudlak 综合征 6（HPS6; 614075），Huizing et al.（2009）鉴定了HPS6基因中2个突变的复合杂合性：223C-T转变，导致gln75-to-ter（Q75X）取代，以及1234C-T转变，导致gln412-to-ter（Q412X; 607522.0008）替代。他出生时患有旋转性眼球震颤，童年时有瘀伤，但直到44岁时才被诊断出患有胃肠道症状和眼皮肤白化病。实验室研究显示缺铁性贫血和维生素 B12 水平较低。没有间质性肺疾病或肾脏受累。据报道，两姐妹受到影响。

.0008 赫曼斯基-普德拉克综合症 6

HPS6、GLN412TER

讨论赫曼斯基-普德拉克综合征-6（HPS6；HPS6；Huizing 等人（2009），参见 614075），参见 607522.0007。

.0009 赫曼斯基-普德拉克综合症 6

HPS6，1-BP DEL，1898C

2位日本姐妹患有赫曼斯基-普德拉克综合征-6（HPS6; 614075），表现为眼皮肤白化病和血小板致密体缺失，Miyamichi等人（2016）鉴定出HPS6基因突变的复合杂合性：1-bp缺失（c.1898delC，NM_024747.5），导致预测的移码导致提前终止密码子（Pro633LeufsTer76），以及c.2038C-T转变，导致gln680-to-ter（Q680X；607522.0010）替代。他们未受影响的父母均具有 1 个突变杂合子，这两种突变均未在 575 个内部外显子组或 ExAC 或外显子组变异服务器数据库中发现。然而，在人类遗传变异数据库中发现 Q680X 变异的等位基因频率为 0.003。

.0010 赫曼斯基-普德拉克综合症 6

HPS6、GLN680TER

讨论 HPS6 基因中的 c.2038C-T 转换（c.2038C-T, NM_024747.5），导致 gln680-to-ter（Q680X）取代，在 2 个日本姐妹中发现复合杂合状态赫曼斯基-普德拉克综合征6（HPS6; Miyamichi 等人（2016），参见 614075），参见 607522.0009。