花斑特征; PBT

PIEBALDISM

花斑现象可能是由染色体 4q12 上的 KIT 原癌基因（164920）杂合突变引起的。

还有一些证据表明花斑现象可能是由染色体8q11上编码锌指转录因子SNAI2（602150）的基因杂合突变引起的。

▼ 说明

花斑症是一种罕见的常染色体显性特征，其特征是受影响的皮肤和毛发区域先天性缺乏黑色素细胞。白色的前额头发，通常呈三角形，可能是唯一的表现，或者头发和下面的前额都可能受到影响。眉毛和睫毛可能会受到影响。面部、躯干和四肢上可观察到形状不规则的白色斑块，通常呈对称分布。通常，色素沉着过度岛出现在色素脱失区域内部和边界处（Thomas 等人总结，2004 年）。

▼ 临床特征

Sundfor（1939）描述了一个家庭，其中许多人都有白色的额发，通常在前额、四肢和身体的其他部位有无色素的斑块。

Loewenthal（1959）将白化病命名为显性遗传病，其特征是头皮（通常是额发）出现白色“白斑”，和/或白斑。上皮瘤的发生频率增加。白化病这一名称更适用于模拟真正白化病的隐性病症。

Comes and Odland（1966）在6代中发现了这一特征。假设黑素细胞分化存在遗传缺陷。

由于该基因的多效性效应，具有花斑特征的人不会发生耳聋的说法可能不正确。Reed 等人（1967）注意到 2 名患者出现严重耳聋并伴有花斑症。Comings 和 Odland（1966）的一些病人是聋子。

Winship et al.（1991）描述了3代7名受影响者。另外两名受影响者死亡。这种疾病似乎与瓦登堡综合征（193500）不同。白色额发和白斑也出现在瓦登堡综合征和范可尼贫血中（227650）。

来自印度的 Mahakrishnan 和 Srinivasan（1980）报道了 2 名兄弟患有先天性巨结肠症（白额、前臂上三分之一和手臂下部出现斑块色素脱失、腹部和胸部弥漫性色素减退以及虹膜异色）虹膜）；他们的父亲也有白色的额发。

Hulten et al.（1987）报道了一个假定的纯合子；受影响严重的孩子是杂合父母所生。他完全没有头发和色素沉着，虹膜呈蓝色。

Richards et al.（2001）描述了一位母亲和她8岁的女儿，她们具有典型的花斑症表型，但有进行性色素脱失。

▼ 遗传

花斑症是一种常染色体显性遗传疾病（Thomas et al., 2004）。

Keeler（1934）描述了路易斯安那州的一个黑人家庭，其中花斑症可以追溯到 1853 年出生的一名妇女。

Selmanowitz等人（1977）发表了一份家谱，其中4代至少有10人受影响。

Farag等人（1992）描述了一个贝都因家族，5代有19人受影响。

▼ 测绘

Lyon（1988）指出，W基因座在染色体5上的位置支持了花斑性状基因在人类染色体4上的位置，因为这两个物种的染色体上存在一个大的、保守的同线性群。Geissler 等人（1988）鉴定了 W 基因座附近的克隆 DNA 标记，并确定了与许多其他基因座的遗传距离。

通过鉴定 KIT 基因的致病突变，将人类的花斑基因座定位到染色体 4q（Giebel 和 Spritz，1991）。

▼ 细胞遗传学

Funderburk 和 Crandall（1974）报道了一名 3 岁男孩，患有中度智力低下、身材矮小和典型的常染色体显性花斑综合征的外皮色素改变。该患者的染色体表现为一个染色体4的相互易位和间质缺失。Lacassie et al.（1977）发现了一个类似的病例，说明了花斑性状与染色体4（4q13）长臂间质缺失的关联。）。删除的片段与着丝粒异染色质相邻，提出了位置效应的问题。

Hoo等人（1986）描述了一个4q从头缺失的病例，并指出几位具有类似缺失的患者具有与花斑特征相一致的异常皮肤色素沉着。进一步分析表明花斑性状位点可能位于带4q12。

Yamamoto et al.（1989）报道了一个4q（特别是4q12-q21.1）从头间质缺失的儿童的花斑特征。其他特征包括尽管躯体生长正常，但精神和运动迟缓、头皮皮肤发育不全、鼻根和鼻尖扁平、小颌、乳头间距宽以及右肾发育不全。

在一名患有花斑症、智力低下以及与 46,XY,del（4）（q12q21.1）核型相关的多种先天性异常的患者中，Spritz 等人（1992）发现了 KIT 和 PDGFRA 的缺失（173490）基因。该患者的 2 个缺失基因为半合子。

▼ 分子遗传学

Giebel 和 Spritz（1991）在一名典型常染色体显性花斑症患者中鉴定出 KIT 基因（G664R；G664R；164920.0001）在 40 个对照中未找到。对先证者家族中的突变进行遗传连锁分析，可以追踪其遗传15代，在theta = 0.0时得出的lod得分为6.02。

Fleischman等人（1991）分析了7名无血缘关系的花斑症患者的KIT基因，发现1名患者（164920.0002）存在KIT杂合性缺失。

Spritz等人（1992）在来自3个不相关的花斑症家族的受影响个体中鉴定出错义突变（F584L；F584L；164920.0003）和2个移码突变（164920.0004；164920.0005），分别位于KIT基因中。

Fleischman（1992）在 10 个不相关的花斑症患者中发现了 1 个 KIT 基因的错义突变（E583K；164920.0006）。

在来自两个分离常染色体显性花斑现象的大家族的受影响个体中，Spritz等人（1992）分别鉴定了移码突变（164920.0007）和剪接位点突变（164920.0008）的杂合性。

Spritz和Beighton（1998）在一名患有严重花斑症和严重先天性感音神经性耳聋的科萨裔南非女孩身上发现了KIT基因的杂合错义突变（R796G；164920.0016）。据报道，她的母亲和兄弟也受到了类似的影响，但无法参加研究。

Nomura等人（1998）在一对患有花斑症的日本母女中鉴定出KIT基因（T847P；T847P；164920.0019）。

Syrris 等人（2000）在来自 2 个家庭的受影响个体和一名散发性花斑症患者中鉴定出 KIT 基因中的 3 种不同的错义突变（参见例如 164920.0022）。

Richards et al.（2001）在一对患有进行性花斑症的母女中，其中母亲的毛发全部脱色，鉴定出 KIT 基因（V620A；V620A；164920.0025）。在有局部白发但没有脱色的家庭成员或 52 名对照者中没有发现这种突变。

Richards 等人（2001）在一位母亲和她 8 岁的女儿中发现了一种新的细胞内突变的杂合性，她们都具有典型的花斑现象，但有进行性色素脱失，包括母亲的全部毛发色素沉着。 KIT基因酪氨酸激酶结构域（V630A；164920.0025）。作者推测，该突变可能会导致黑素细胞不稳定，导致色素沉着逐渐丧失以及色素沉着过度斑的逐渐出现。

SNAI2突变

Sanchez-Martin 等人（2003）在 17 名不相关的花斑症患者中，有 3 名 KIT 原癌基因没有“明显”突变，发现了 SNAI2 基因的杂合缺失（602150.0002）。其中两名患者为散发病例，另一名患者有2名受影响的同胞和1名受影响的女儿；所有父母均非近亲结婚且未受影响。Mirhadi 等人（2020）报道，这 3 名患者中的一名后来被发现 KIT 基因存在新的杂合突变（c.2665A-G，M889V，NM_000222）。据他们所知，另外2名患者尚未接受重新检测。

▼ 基因型/表型相关性

花斑症患者临床表型的严重程度与 KIT 基因突变的位点相关。最严重的突变往往是涉及细胞内酪氨酸激酶结构域的显性失活错义突变。导致中等严重性表型的突变大部分位于跨膜区域或附近，无论它们是错义、无义还是移码突变。导致最温和表型的突变发生在 N 端胞外配体结合域，导致单倍体不足（Richards 等人总结，2001）。

▼ 动物模型

在小鼠中，无神经节巨结肠与花斑特征相关（Bielschowsky 和 Schofield，1962），可能是常染色体隐性遗传。

▼ 历史

美洲印第安人画家乔治·卡特林（George Catlin，1796-1872）画了一位受影响的曼丹印第安人。据说该组织的多名成员受到影响。