黑色素瘤，葡萄膜炎，易感性，2; UVM2

细胞遗传学定位：3p25.2-p25.1 基因组坐标（GRCh38）：3:11,600,001-16,300,000

有证据表明对葡萄膜黑色素瘤-2（UVM2）的易感性是由染色体 3p21 上 BAP1 基因（603089）的杂合种系突变赋予的。

BAP1基因的杂合种系突变也会导致肿瘤易感综合征-1（TPDS1; 614327），以葡萄膜黑色素瘤为主要表现，经常观察到其他恶性肿瘤，例如间皮瘤。

▼ 说明

葡萄膜黑色素瘤（见155720）是最常见的原发性眼内恶性肿瘤。超过30%的患者出现转移，通常转移至肝脏，预后较差（中位生存期为10个月）（Derrien等人总结，2021）。体细胞单体 3 在大多数肿瘤中是一种不寻常的发现，它存在于大约 50% 的葡萄膜黑色素瘤中，并且与转移性疾病显着相关（Tschentscher 等人总结，2001）。已知 BAP1 基因突变会导致对这种特定疾病的易感性。据估计，约 22% 的家族性葡萄膜黑色素瘤病例是由 BAP1 突变引起的。相反，据报道约 31% 的 BAP1 突变携带者患有葡萄膜黑色素瘤，使其成为 TPDS1 最常见的表现之一（Rai et al., 2016；Rai 等人，2017）。

有关葡萄膜黑色素瘤易感性遗传异质性的讨论，请参见 UVM1（606660），由染色体 3q21 上的 MBD4 基因（603574）突变引起。

▼ 临床特征

Yu et al.（2020）报道了两名无关的白人男性，分别在 44 岁和 54 岁时患上葡萄膜黑色素瘤。两人均接受了患眼的单侧摘除术。四年后，两名患者的另一只眼睛都出现了睫状体黑色素瘤。两者均没有其他肿瘤的全身转移。一名患者的母亲有卵巢癌和膀胱癌家族史，其外曾祖父有胰腺癌家族史。作者指出，双侧葡萄膜黑色素瘤的发生表明存在遗传性肿瘤易感综合征。

▼ 测绘

为了获得染色体 3 上假定的肿瘤抑制基因的位置信息，Tschentscher 等人（2001）通过比较基因组杂交、微卫星分析或常规核型分析研究了 333 名患者的肿瘤。在8个肿瘤中发现长臂部分缺失，最小的缺失重叠区域（SRO）跨越3q24-q26。他们发现了 6 个短臂部分缺失的肿瘤，并在 3p25 中定义了第二个约 2.5 Mb 的 SRO。该SRO与von Hippel-Lindau病基因（608537）不重叠。Tschentscher et al.（2001）将他们的发现解释为暗示2个肿瘤抑制基因在葡萄膜黑色素瘤转移中的作用：一个位于3q，这里指定为UVM1（606660），第二个位于3p25，这里指定为UVM2。2 个肿瘤抑制基因的参与可以解释转移性葡萄膜黑色素瘤中整个染色体 3 的丢失。

Parrella 等人（2003）在 21 个葡萄膜黑色素瘤中绘制了染色体 3 的双臂，在之前的等位基因型研究中未显示单体 3。DNA 是从 1993 年至 1998 年通过摘除术治疗的后葡萄膜黑色素瘤的显微切割石蜡切片中分离出来的，并由约翰霍普金斯大学威尔默眼科研究所的眼病理实验室存档。在初步筛选中，使用了 3p 上的 14 个微卫星标记和 3q 上的 13 个微卫星标记。在 3p 上的 21 个肿瘤中的 9 个（43%）和 3q 上的 21 个肿瘤中的 8 个（38%）中发现至少 1 个标志物的杂合性丢失。使用额外的 14 个微卫星标记进一步绘制了 3p 等位基因丢失的两个常见区域。在 3p25.2-p25.1 上的微卫星标记 D3S3610 和 D3S1554 之间发现了 1.4 Mb 的最小等位基因丢失区域。十个肿瘤在该区域有等位基因丢失；其中 2 个肿瘤具有相应的推定纯合缺失。

▼ 分子遗传学

Yu等人（2020）在2名患有双侧葡萄膜黑色素瘤-2的无关白人男性中鉴定出BAP1基因的种系杂合移码突变（603089.0015和603089.0016）。没有进行变体的功能研究。肿瘤组织的细胞遗传学特征显示，两名患者的体细胞变化影响了染色体 3、6 和 8。尽管未在两个先证者中进行家族遗传分离研究，但患者 1 的家族史对于癌症具有重要意义。患者没有其他肿瘤或全身转移。