肌管蛋白相关蛋白 14；MTMR14
染色体 3 开放解读码组 29; C3ORF29
卵衍生的酪氨酸磷酸酶，果蝇，同系物
HJUMPY
HGNC 批准的基因符号：MTMR14
细胞遗传学定位：3p25.3 基因组坐标（GRCh38）：3:9,649,505-9,702,393（来自 NCBI）
▼ 说明
MTMR14基因编码一种肌肉特异性肌醇磷酸酶，该酶特异性作用于磷脂酰肌醇3,5-二磷酸（PI（3,5）P2）以及可能的其他靶标，并在骨骼肌钙稳态和可能的其他细胞过程中发挥关键作用（Romero-Suarez 等人总结，2010）。
▼ 克隆与表达
从数据库中筛选出与人肌管蛋白（300415）相似的蛋白质序列，该蛋白序列发生突变，形成中心核肌病（CNMX；310400），Tosch et al.（2006）鉴定出一种与果蝇卵源酪氨酸磷酸酶（EDTP）高度同源的新蛋白MTMR14。作者将这种蛋白称为 hJUMPY，因为果蝇中 EDTP 蛋白功能的破坏会导致一种称为 JUMPY 的表型：肌肉缺陷和肌肉控制逐渐丧失，以及颤抖和缓慢的运动。推导的 650 个氨基酸的 MTMR14 蛋白包含预测的蛋白酪氨酸磷酸酶和双特异性磷酸酶（PTP/DSP）结构域以及活性 PTP/DSP 中存在的典型 C（X）5R 共有序列。MTMR14 催化环与活性肌管蛋白的催化环最相似。Northern 印迹分析检测到 2.5 kb MTMR14 转录物，在骨骼肌和心脏中表达最高，在胎盘、肾脏、肝脏、胰腺和肺中表达较低。免疫荧光研究表明，MTMR14 定位于细胞质网状结构和质膜皱褶，并在 COS-1 细胞的细胞核附近表现出浓度。MTMR14更集中在高尔基体标记物giantin（602500）阳性的结构中。
Shen et al.（2009）鉴定出MTMR14蛋白是一种主要在骨骼肌和心肌中表达的磷酸酶。人类和小鼠蛋白质具有 90% 的氨基酸序列同源性。
▼ 基因功能
Tosch et al.（2006）通过小鼠定量PCR表明，随着培养物中C2C12肌管的形成和分化，Mtmr14的表达增加。Tosch等人（2006）利用体外和离体方法证明MTMR14是一种PPIn 3-磷酸酶，它可以使与肌管蛋白、PtdIns（3）P和PtdIns（3,5）P2相同的底物去磷酸化。
Shen et al.（2009）也证明MTMR14可以使多种PtdInsP去磷酸化，特别是PtdIns（3,5）P2。
▼ 基因结构
Tosch et al.（2006）确定MTMR14基因包含19个外显子；EST 数据库分析表明外显子 17 和 18 是替代的。
▼ 测绘
Tosch et al.（2006）通过基因组序列分析，将MTMR14基因定位到染色体3p25.3。
▼ 分子遗传学
Tosch等人（2006）描述了2例散发性中心核肌病病例，其中每个先证者的MTMR14基因均携带杂合错义突变。第一个先证者和他未受影响的父亲携带R336Q替换（611089.0001）。假定存在第二个突变等位基因，但尚未确定。另一先证者在MTMR14（611089.0002）中携带Y462C替换，在DYN2（E368K）中携带额外的错义突变；602378.0007），符合常染色体显性中心核肌病（CNM1；160150）。在对照个体中也发现了 Y462C 突变。两种变体都会损害酶功能，R336Q 突变强烈，Y462C 突变程度较轻。Tosch等人（2006）指出，具有DYN2其他特征性突变的肌管性肌病患者通常在儿童或成年期发病，而他们的患者的发病年龄是新生儿。该报告提出了 MTMR14 在某些中心核肌病病例中作为表型修饰剂的可能性。
▼ 动物模型
Shen等人（2009）发现Mtmr14缺失小鼠肌肉无力，运动时疲劳感增加。与野生型小鼠的肌肉相比，突变小鼠的分离肌肉表现出收缩力下降、疲劳加剧和松弛时间延长。由于肌浆网自发钙渗漏，Mtmr14 缺乏导致肌管静息钙水平升高。这种泄漏归因于 Mtmr14 磷酸酶活性降低和底物积累，特别是 PtdIns（3,5）P2 和 PtdIns（3,4）P2。此外，PtdIns（3,5）P2和PtdIns（3,4）P2结合并直接激活肌浆网中的RYR1（180901）钙释放通道。研究结果表明，精细控制肌肉细胞中的 PtdInsP 水平对于维持钙稳态和肌肉性能至关重要。
正常衰老与肌肉减少症或肌肉质量和功能下降有关。Romero-Suarez et al.（2010）发现，与野生型小鼠（22至24个月）相比，Mtmr14缺失小鼠更早（12至14个月）表现出肌少症特征。特别是，年轻和成熟的突变小鼠的行为与年老的野生型小鼠相似，表明突变小鼠较早出现运动功能障碍。这些变化与突变小鼠的肌肉萎缩以及肌肉收缩力和功率的降低有关。野生型小鼠在正常衰老过程中表现出Mtmr14的下调，年老野生型和突变成熟小鼠的肌肉组织都表现出钙稳态功能失调，静息钙水平增加，触发时肌浆网钙释放减少。研究结果表明，Mtmr14 在正常情况下是骨骼肌功能的有效调节剂，其下调可能导致与年龄相关的肌肉减少症。Romero-Suarez et al.（2010）得出结论，Mtmr14 的缺失会导致 PtdIns（3,5）P2 信号传导的改变以及钙信号传导的改变，从而影响多种细胞过程。
Dowling et al.（2010）使用基因剂量操作检查了斑马鱼MTMR14。与 MTM1（300415）敲低一样，吗啉代介导的 MTMR14 敲低会导致形态异常，这是一种发育运动表型，其特征是自发收缩减弱和逃避反应异常，以及兴奋-收缩耦合受损。然而，与 MTM1 敲低相比，肌肉超微结构并未受到影响。MTM1 和 MTMR14 的双重敲低显着损害运动功能并改变骨骼肌超微结构。降低 MTMR14 和 MTM1 水平的联合效应比单独敲低其中一种更为严重，这种效应可能是由自噬增加介导的。作者得出结论，MTMR14 是运动功能所必需的，并且与 MTM1 结合是肌细胞稳态和正常胚胎发育所必需的。
▼ 等位基因变异体（2个精选例子）：
.0001 肌病，中核，常染色体显性，修饰
MTMR14、ARG336GLN
Tosch等（2006）报道了一名12岁巴西男孩患有中心核肌病（CNM1；160150），表现为新生儿肌张力低下、近端肌无力和眼肌麻痹。他和他临床上未受影响的父亲都是 MTMR14 基因外显子 11 中 1007G-A 转变的杂合子。该突变预计会导致该蛋白活性位点的高度保守区域中的 arg336 替换为 gln（R336Q）。在 820 个对照染色体中未发现该突变。免疫沉淀测定检测到 R336Q 突变体的磷酸酶活性大幅下降，为野生型水平的 22%。未发现MTMR14的第二个突变，患者的DNM2基因（602378）的外显子或剪接位点不存在突变。Tosch et al.（2006）假设MTMR14基因或另一个基因中一定存在另一个突变等位基因。
.0002 肌病，中核，常染色体显性，修饰
MTMR14、TYR462CYS
Tosch等（2006）报道了一名36岁女性患有中心核肌病-1（CNM1；160150）由DNM2基因杂合错义突变（E368K；602378.0007），其在MTMR14基因的外显子16中还携带杂合的1385A-G转变，导致该蛋白活性位点之外的半保守区域中由tyr462到cys（Y462C）的取代。在 700 个巴西对照染色体中的 1 个中发现了 Y462C 突变。在免疫沉淀测定中，Y462C 突变体显示出野生型蛋白的 80% 的磷酸酶活性。两种突变都是从头发生的。患者表现为新生儿肌张力低下、肌无力和眼肌麻痹。该报告提出了 MTMR14 在某些中心核肌病病例中作为表型修饰剂的可能性。
