T 细胞淋巴细胞减少症，婴儿型，伴或不伴指甲营养不良，常染色体显性遗传; TLIND

有证据表明常染色体显性婴儿 T 细胞淋巴细胞减少症伴或不伴指甲营养不良（TLIND）是由染色体 17q11 上的 FOXN1 基因（600838）杂合突变引起的。

FOXN1 基因的双等位基因突变也可导致 TIDAND（601705），这是一种具有重叠特征的更严重的疾病。

▼ 说明

伴有或不伴有指甲营养不良的婴儿 T 细胞淋巴细胞减少症（TLIND）是一种常染色体显性遗传疾病，其特征是 T 细胞数量减少，特别是细胞毒性 CD8+ T 细胞数量减少，通常从婴儿期就开始明显。通常通过新生儿筛查发现低水平的 T 细胞受体切除环（TREC）来识别患者。受影响的个体往往更容易受到反复感染，主要是呼吸道病毒感染。然而，其严重程度差异很大，即使 CD8+ T 细胞与正常相比仍然减少，但患者通常会随着儿童年龄的增长和成年而改善。其他特征可能包括小的胸腺阴影，表明胸腺发育受损、皮肤异常，例如特应性皮炎和指甲营养不良。由于罕见患者可能会出现更严重的感染，因此应对受影响的个体进行监测。骨髓移植并不能治愈（Bosticardo 等人的总结，2019）。

▼ 临床特征

儿科患者

Bosticardo等人（2019）报道了通过新生儿SCID筛查发现21例T细胞受体切除环（TRECs）水平低且T细胞淋巴细胞减少症的新生儿。此外，该研究还包括 4 名患有复发性更严重感染的儿童。在生命的最初几年，大多数患者（72%）出现反复呼吸道或胃肠道感染，主要是病毒引起的。实验室研究显示 CD8+ 和 CD4+ T 细胞减少，少数患者 B 或 NK 细胞水平减少。10 名患者胸腺阴影较小或缺失，10 名患者伴有指甲营养不良，7 名患者出现皮肤异常，如特应性皮炎或湿疹。没有人患有脱发，但其中两人头发稀疏。尽管大多数患者仍然存在淋巴细胞减少症，但 T 细胞淋巴细胞减少症在出生后 2 年后有所改善。3名患者接受造血干细胞移植；其中 1 人于 5 岁时于 2 年后死亡，另外 2 人在移植后仍保持 T 细胞淋巴细胞减少。

成人患者

Auricchio 等人（2005）研究了来自意大利阿塞诺地区的 55 名个体的指甲，这些人是 FOXN1 基因（600838.0001）中 R255X 创始人突变的杂合携带者，该突变在患有更严重的 TIDAND 疾病的患者中被发现（Pignata 等人， 1996 和 Adriani 等，2004）。55 人中有 39 人发现了不同的营养不良性指甲特征。详细的发现包括反甲病，其特征是甲板表面凹入和边缘凸起，并与甲板本身显着变薄有关（28 例），以及管状营养不良、甲板横沟（Beau 线）和白甲病，一种让人想起半月的图案，涉及指甲板的近端部分。18 名患者的手指甲和脚趾甲均受到影响，而 4 名患者的变化仅限于脚部。所有患者的头发均未发生明显改变，也未进行免疫学研究。Auricchio et al.（2005）指出FOXN1在指甲基质中表达。

Bosticardo 等人（2019）研究了 22 名成年个体，包括 5 名 TLIND 受影响儿童的父母和 Auricchio 等人（2005）之前报道的来自 Acerno 村的 17 名意大利患者，他们都携带相同的杂合创始人胡言乱语 R255X突变。仅少数成年患者有明显的反复感染史（22 例中有 6 例，占 27.3%）。15例（68.2%）出现指甲营养不良，5例出现特应性皮炎，2例出现脱发。大多数成人的淋巴细胞总数在正常范围内，CD4+ T 细胞趋于正常，但 CD8+ T 细胞的绝对数量低于对照组。

▼ 遗传

Bosticardo等人（2019）报告的TLIND家族遗传模式符合常染色体显性遗传，至少有1例不完全外显（患病儿童P2及其未患病母亲P27）。

▼ 分子遗传学

Bosticardo 等人（2019）在 25 名患有 TLIND 的儿童和 22 名成人中发现了 FOXN1 基因的杂合突变（参见例如 600838.0001-600838.0002；600838.0006-600838.0010）。大多数突变是无义、移码或剪接位点，预计会导致功能丧失和单倍体不足，尽管 4 名患者携带错义突变。没有进行变异的功能研究和患者细胞的研究。

Du 等人（2019）还发现了几名患有 FOXN1 杂合突变的儿童，这些儿童是通过新生儿筛查发现 TREC 减少而首次发现的。变体的体外功能研究显示转录活性不同程度地降低，范围为对照值的 2% 至 95%，尽管大多数低于 20%。Du et al.（2019）强调突变的位置影响特定的转录功能。表型差异很大：一些患者没有症状，没有感染，而另一些患者则有头发或指甲异常和/或感染。

▼ 动物模型

Bosticardo et al.（2019）发现，与野生型小鼠相比，杂合性Foxn1 +/-裸鼠的早期胸腺祖细胞（ETC）数量减少，表明5周龄前淋巴前体细胞向胸腺的迁移减少，此时它趋于正常化。这些细胞的 MHC II 型抗原水平降低，表明分化受损。这与某些在 CD4+ 和 CD8+ T 淋巴细胞发育中重要的 Foxn1 靶基因的表达降低有关，包括 Ccl25（602565）、Cxcl12（600835）、Psmb11（611137）、Cd83（604534）和 Dll4（605185）。研究结果表明，Foxn1单倍体不足对胚胎发育和生命最初几周的胸腺上皮细胞（TECs）具有重要影响，与剂量效应一致。