免疫缺陷47; IMD47
先天性糖基化障碍，II 型；CDG2S
CDG II；CDGII
伴有或不伴有神经系统特征的免疫缺陷和肝病
此处使用数字符号（#）是因为有证据表明免疫缺陷-47（IMD47），也称为先天性糖基化障碍（CDG2S），是由染色体 Xq28 上 ATP6AP1 基因（300197）的半合子突变引起的。
▼ 说明
免疫缺陷47（IMD47）是一种X染色体连锁隐性复合综合征，其特征为肝功能障碍、反复细菌感染、低γ球蛋白血症和血清蛋白糖基化缺陷。部分患者还存在神经系统异常（Jansen et al., 2016 总结）。
▼ 临床特征
Jansen等人（2016）报道了来自6个无关家庭的11名男性患有与肝病相关的复杂免疫缺陷病。5 名患者在婴儿期出现肝病症状，包括新生儿黄疸、肝脾肿大和肝功能检查异常。两名患者在婴儿期就出现反复感染。这些患者最初是从一组患有无法解释的血清蛋白糖基化缺陷的患者中确定的，这些缺陷包括转铁蛋白的 N-糖基化异常、载脂蛋白 CIII 的 O-糖基化异常以及截短聚糖的少量积累。这些发现提示高尔基体稳态存在缺陷，让人想起先天性糖基化障碍（参见，例如，CDG1A，212065）。所有患者最终都出现了与低γ球蛋白血症相关的复发性细菌感染，有些患者对儿童疫苗接种反应不佳。实验室检查显示白细胞减少、肝酶异常、血清铜和铜蓝蛋白低以及碱性磷酸酶高。肝活检显示出不同严重程度的不同特征，包括脂肪变性、纤维化、微结节性肝硬化和线粒体异常。3个家庭的6名患者携带相同突变（E346K；300197.0003）具有神经系统特征，包括癫痫、轻度智力障碍和行为异常。这 6 名患者中有两人在儿童早期死于肝衰竭。另一个家庭的三名患者患有感音神经性听力损失和远视。
Dimitrov等（2018）报道了一名IMD47患者，其产前有颈襞增大、轻度三尖瓣关闭不全和蛛网膜囊肿病史。出生后，他被发现患有皮肤松弛症。在婴儿期，他出现肝脾肿大和胰腺功能不全。他还被发现患有肌张力低下、关节过度活动、肾小球和肾小管功能障碍以及发育迟缓。实验室研究显示肝脏转氨酶升高、总胆固醇升高、铜减少、IgG 和 IgA 减少、正细胞性贫血以及部分凝血活酶时间延长。在婴儿期，血清转铁蛋白的等电聚焦发现了 CDG II 型模式，并在 9 年后部分正常化。血清apoCIII等电聚焦正常。精神运动发育正常。
Ondruskova et al.（2020）报告了 2 名 IMD47 同胞，两人均患有高胆红素血症、肝脾肿大和皮肤松弛。两人均在一岁前因肝功能衰竭而死亡。两人都没有免疫缺陷或神经系统受累的迹象。血清转铁蛋白和 apoC-III 的等电聚焦显示 N- 和 O- 连接糖基化联合缺陷。两名患者的血清超长链脂肪酸异常，成纤维细胞过氧化氢酶染色减少。
Tvina 等人（2020）报告了 2 名同胞患有 IMD47。年长同胞产前甲胎蛋白（AFP）升高。他患有新生儿肝酶升高、维生素 D 缺乏和非结合高胆红素血症。8个月大时，他被诊断患有脾肿大和肝脏结节，肝活检显示肝大结节性肝硬化。他被列入肝脏移植手术名单。怀有弟弟妹妹的怀孕表现出颈项透明带增厚、甲胎蛋白升高、羊水中乙酰胆碱酯酶阳性；超声波检查显示椎管畸形。产后评估显示脊柱后侧凸、主动脉根部轻度扩张、右肩胛骨下方皮肤发育不全。实验室评估显示天冬氨酸转氨酶和丙氨酸转氨酶升高、结合胆红素血症、凝血酶原和部分凝血酶原时间延长以及凝血因子低。4个月大时，他出现呼吸衰竭、肝硬化和肺出血。他在婴儿时期就去世了。
Witters et al.（2018）报道了一名男婴在新生儿期被诊断患有皮肤松弛症。2个月大时，他出现结合高胆红素血症，腹部超声检查显示脾脏肿大。他的肝脾肿大日益严重，皮肤松弛有所改善。转铁蛋白等电聚焦显示2型模式。肝活检显示微结节性肝硬化伴脂肪变性。5个月大时，他被诊断出患有莫尔加尼膈疝。超声心动图显示主动脉窦扩张。
Lipinski等人（2020）在Jansen等人（2016）的报告中对家庭1中的3名患者和3名女性携带者进行了随访。所有 3 名男性，年龄分别为 18 岁、25 岁和 36 ，智力正常，耳聋进展为完全听力丧失，从青春期开始进行性脱发，最年长的男性完全脱发，皮肤黝黑。患者 1.1 在 9 岁时被发现患有感音神经性听力损失和轻度肝脏肿大，并伴有血清转氨酶轻度升高。17岁时，他接受了人工耳蜗植入。他的肝脏和脾脏体积正常，血清转氨酶轻度升高，足底脓肿复发。患者 1.2 从 6 岁起就有感音神经性听力损失，需要植入人工耳蜗。4岁时首次出现贫血和白细胞减少，9岁时出现低γ球蛋白血症和血清转氨酶轻度升高。18岁时，他出现持续白细胞减少、血清IgG正常、血清转氨酶轻度升高和肾小球蛋白尿，肾功能正常功能。1.3 号患者从小就有进行性听力损失。他在童年和青春期有轻度肝脏肿大。30岁时，他的肝脏和脾脏体积正常，血清转氨酶轻度升高。36岁时，他出现血清转氨酶轻度升高、白细胞减少和轻度蛋白尿。3 名女性携带者转铁蛋白等电聚焦正常，但 2 名有持续性蛋白尿，1 名有进行性听力损失。
▼ 遗传
Jansen et al.（2016）报道的IMD47在家系中的遗传模式与X染色体连锁隐性遗传一致。
▼ 分子遗传学
Jansen等人（2016）在来自6个无亲缘关系的IMD47家族的11名男性中鉴定出ATP6AP1基因4种不同的半合错义突变（300197.0001-300197.0004）。通过外显子组测序在大多数家庭中发现的突变与疾病分离。女性携带者不受影响。其中 2 个突变（E346K, 300197.0003 和 Y313C, 300197.0004）的转染导致酵母显着的生长缺陷。Jansen等人（2016）提出，这种疾病中受影响的可变系统可能是由ATP6AP1的组织特异性加工引起的，这可能导致异常的酸化和pH调节、膜运输和融合，或蛋白质的异常糖基化。
Dimitrov等人（2018）在一名患有IMD47的男孩身上发现了一个半合子错义突变（L181R；300197.0005）在ATP6AP1基因中。这种突变是通过基于三重组的外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，是遗传自未受影响的母亲。对患者成纤维细胞的研究表明，与对照组相比，ATP6AP1 mRNA 和蛋白质表达减少。
Ondruskova 等人（2020）在 2 个捷克无亲缘关系的 IMD47 兄弟中发现了一个半合子错义突变（L74P；300197.0006）在ATP6AP1基因中。该突变是通过全外显子组和/或桑格测序发现的，遗传自未受影响的母亲，在未受影响的兄弟中没有发现。患者成纤维细胞的蛋白质印迹分析显示，与对照组相比，额叶皮层和肝脏中 ATP6AP1 的数量显着减少，稳定性降低，这意味着组织特异性调节。
Tvina et al.（2020）通过对患有IMD47的2个兄弟进行全基因组测序，鉴定出ATP6AP1基因（L311Q；L311Q；300197.0007），这是从未受影响的母亲那里继承的。在 1000 个基因组计划、外显子组测序计划或 gnomAD 数据库中未发现该变体。没有功能研究的报道。
Witters等人（2018）通过对患有IMD47的男性婴儿的ATP6AP1基因进行直接测序，发现了一个半合子错义突变（Y217N；300197.0008），这是从他母亲那里继承的。患者的血清聚糖分析显示唾液酸化不足的聚糖积累，表明晚期高尔基体运输缺陷。
