因素 V 和因素 VIII，联合缺乏，1; F5F8D1

家族性多种凝血因子缺乏症 I；FMFD1
FMFD I
多种凝血因子缺乏症 I；MCFD1

因子 V 和因子 VIII 1 型（F5F8D1）联合缺陷是由甘露糖结合凝集素-1 基因（LMAN1；LMAN1）的纯合突变引起的。601567）位于染色体 18q21 上。

▼ 说明

V因子和VIII因子（F5F8D1）联合缺乏的特点是与血友病（306700）或副血友病（227400）相似的出血症状，分别由因子V（612309）或因子VIII（300840）单独缺乏引起。最常见的症状是鼻出血、月经过多和创伤期间或之后出血过多。血浆 FV 和 FVIII 抗原和活性水平在 5% 至 30% 范围内。F5F8D 的遗传是常染色体隐性遗传，与 FV 缺陷和 FVIII 缺陷的共同遗传不同（Zhang 和 Ginsburg 总结，2004）。

因子 V 和因子 VIII 联合缺乏的遗传异质性

V因子和VIII因子联合缺乏症的另一种形式（F5F8D2；613625）是由染色体2p21上的MCFD2基因（607788）突变引起的。

▼ 临床特征

Oeri等人（1954）提出了相对有说服力的实验室数据，证明因子V和VIII联合缺乏的存在。受影响的患者表现出中度出血倾向，其血浆 FV 和 FVIII 水平在 5% 至 30% 之间。

Nichols et al.（1997）指出，至少已鉴定出58个家庭的89名F5F8D b伸蛋白g患者。

▼ 遗传

几个报道的 F5F8D 家族的近亲关系支持常染色体隐性遗传（Seibert et al., 1958；琼斯等人，1962）。

Smit Sibinga et al.（1972）研究了一个具有组合F5F8D的大家族。他们得出的结论是，遗传很可能是常染色体隐性遗传，在杂合子中具有可变表达和部分外显率。然而，Tuddenham（1997）指出，杂合子具有正常的因子V和因子VIII水平。

Cimo等人（1977）报道了一名受影响的男性，其父母是来自西班牙西北海岸的表兄弟。

▼ 群体遗传学

Seligsohn 等人（1982）统计了 26 个孤立报告的家庭，包括他们报告中描述的家庭。大多数病例来自地中海盆地：西班牙人、意大利人、南斯拉夫人、希腊人、阿尔及利亚人、东方犹太人和西班牙系犹太人。德系犹太人没有受到影响。Seligsohn 等人（1982）将犹太人的两个主要分支中疾病发生频率的差异与散居国外的历史差异联系起来。F5F8D 的最高频率出现在居住在以色列的西班牙裔和中东裔犹太人中，估计频率为十万分之一。

▼ 测绘

Nichols et al.（1997）利用定位克隆方法鉴定了F5F8D的基因突变体。在来自 8 名无血缘关系的犹太患者的 14 名受影响个体中，有 12 名是近亲婚姻的后代。使用 241 个高度多态性短串联重复（STR）标记进行全基因组搜索后，发现 14 名受影响患者中的 13 名患者的 2 个紧密连锁的 18q 标记是纯合的。对患者和所有可用的家庭成员进行了 11 个额外 STR 的基因分型，这些 STR 在 18q 上跨度约为 11 cM。多点连锁分析得出的最大对数值为 13.22。单倍型分析鉴定了许多重组个体，并为导致 V 因子和 VIII 因子联合缺乏的基因建立了 2.5 cM 的最小候选间隔。Nichols et al.（1997）评论说，该位点的产物可能在这两种功能和结构同源的凝血蛋白的生物合成途径中的共同步骤中起作用。在突尼斯犹太人家庭和非突尼斯犹太人家庭中发现了不同的创始人单倍型，这表明突尼斯犹太人与其他西班牙裔和中东裔犹太人之间存在分裂。突尼斯-犹太家族中完全连锁不平衡的程度至少为 6 cM，表明该分支中的突变比非突尼斯家族中的突变更新，非突尼斯家族在小于 1.0 的较小距离内表现出完全连锁不平衡。厘米。

Neerman-Arbez 等人（1997）研究了 17 个伊朗家庭的 F5F8D 连锁，总共 28 名受影响个体。除 1 个以外的所有谱系都包含至少 1 次近亲婚姻。犹太家族中与 18q 连锁的报告（Nichols et al., 1997）使他们将注意力集中在该区域的标记上。Neerman-Arbez et al.（1997）从信息丰富的重组体中发现证据表明F5F8D位点位于D18S849和D18S64之间，间隔约3cM。因此，研究人员认为 F5F8D 在不同人群中具有遗传同质性。

▼ 分子遗传学

Nichols et al.（1998）发现ERGIC53（LMAN1）基因编码ER-高尔基体中间区室的一个组成部分，定位到YAC和BAC重叠群，其中包含V因子和VIII因子联合缺陷中基因突变的关键区域。DNA 分析发现了 2 种不同的突变，涵盖了所研究的 9 个家庭中所有受影响的个体。先前对 9 个西班牙系犹太人和中东犹太家庭的研究发现了与该疾病分离的 2 个不同的单倍型，表明可能存在 2 个孤立的创始染色体。事实上，5个西班牙系犹太家庭被发现携带剪接供体突变（601567.0002），而4个中东犹太家庭中的9名受影响个体则为G插入纯合子（601567.0001）。

结合之前的报道，Zhang et al.（2006）在76个家系中的71个家系中确定了LMAN1或MCFD2突变是导致F5F8D的原因。在未发现突变的5个家系中，有3个是由于误诊所致，其余2个可能携带LMAN1或MCFD2突变，但直接测序漏掉了。因此，这些基因之一或另一个的突变可能是所有 F5F8D 病例的原因。免疫沉淀和蛋白质印迹分析检测到来自 LMAN1 或 MCFD2 错义突变患者的淋巴母细胞中 LMAN1-MCFD2 复合物水平较低，表明临床上显着降低因子 V 和因子 VIII 可能不需要完全丧失该复合物。

张等人（2008）在来自 6 个因子 V 和 VIII 联合缺陷的个体中鉴定了 LMAN1 基因中的 5 个不同的纯合突变（参见例如 601567.0003-601567.0005）。这些家庭有土耳其、伊拉克、伊朗和意大利血统。

▼ 基因型/表型相关性

通过回顾已发表的 46 名 MCFD2 突变患者和 96 名 LMAN1 突变患者的现有数据，Zhang 等（2008）发现，与 LMAN1 突变患者相比，MCFD2 突变患者的 FV 和 FVIII 水平较低。每个患者的这两个因素的血浆值降低都是相关的，这表明 LMAN1 或 MCFD2 的缺陷对 FV 和 FVIII 产生类似的影响。此外，血小板因子V水平降低到与血浆因子V相同的程度。Zhang et al.(2008)提出MCFD2在内质网输出FV和FVIII中起主要作用，而LMAN1起间接作用通过与 MCFD2 的相互作用。

▼ 历史

Marlar and Griffin（1980）在正常血浆中鉴定出活化蛋白C的蛋白抑制剂（PCI；601841）并表明该抑制剂缺乏混合因子 V 和 VIII 缺乏症。然而，Sadler（1997）指出，蛋白C抑制剂的缺乏作为F5F8D的基本缺陷已被排除在外。此外，Nichols 等人（1998）引用了几项记录 F5F8D 患者正常 PCI 水平的研究，并证明最初观察到的水平下降是由于实验室伪影所致。