BOLA 家族成员 3; BOLA3

BolA，大肠杆菌，同源物，3

HGNC 批准的基因符号：BOLA3

细胞遗传学定位：2p13.1 基因组坐标（GRCh38）：2:74,135,400-74,147,912（来自 NCBI）

▼ 说明

BOLA3基因编码的蛋白质在铁硫（Fe-S）簇的产生中起着重要作用，而铁硫簇对于含硫辛酸的2-含氧酸脱氢酶的正常成熟和线粒体呼吸链复合物的组装起着重要作用（Cameron总结）等，2011）。

▼ 克隆与表达

Zhou等（2008）通过在数据库中搜索与大肠杆菌BolA相似的序列，然后对总脑RNA进行RT-PCR，克隆了人BOLA1（613181）、BOLA2（613182）和BOLA3。推导的 107 个氨基酸的 BOLA3 蛋白具有明显的 N 端信号肽，随后是在其 C 端附近含有螺旋-转角-螺旋基序的 BolA 结构域。RT-PCR 分析检测到所有正常人体组织中 2 个 BOLA3 变体的可变表达。BOLA3被分泌到转染的COS-7细胞的培养基中。

BOLA3 有 2 个亚型；同工型 2 缺少同工型 1 中存在的外显子 3，导致 2 个转录物中存在不同的终止密码子。较长的亚型定位于线粒体，而较短的亚型定位于细胞质（Cameron et al., 2011）。

▼ 基因结构

Zhou等（2008）确定BOLA3基因含有4个编码外显子。

▼ 测绘

Hartz（2009）根据BOLA3序列（GenBank BC017744）与基因组序列（GRCh37）的比对，将BOLA3基因定位到染色体2p13.1。

▼ 分子遗传学

一名东印度近亲父母所生男婴患有致命性多发性线粒体功能障碍综合征 2 型伴高甘氨酸血症（MMDS2；614299），最初由 Seyda 等人（2001）报道，Cameron 等人（2011）在 BOLA3 基因（613183.0001）中鉴定出纯合截短突变。用表达线粒体而非细胞质的 BOLA3 亚型的逆转录病毒载体转导成纤维细胞系，纠正了呼吸链和含氧酸脱氢酶复合体功能的缺陷。结果表明，BOLA3 在铁硫簇的产生、含硫辛酸 2-含氧酸脱氢酶的正常成熟和呼吸链复合物的组装中发挥着重要作用。

Baker等人（2014）在3名无血缘关系的MMDS2患儿中发现了BOLA3基因的纯合无义突变（R46X；613183.0002）。通过对参与硫辛酸合成的候选基因进行测序发现了该突变，因为所研究的 2 名患者的 PDH 和 α-酮戊二酸脱氢酶（α-KGDH）复合物的硫辛酸化 E2 子单元减少。未受影响的父母是突变杂合子。

Haack等人（2013）通过MMDS2对2个同胞（49720和56712）进行全外显子组测序，鉴定出BOLA3基因中存在纯合错义突变（I67N）。未受影响的父母是突变杂合子。

通过对非近亲父母所生的患有 MMDS2 的女婴进行全外显子组测序，Nikam 等人（2018）发现了 BOLA3 基因中的复合杂合突变：之前发现的 I67N 突变（遗传自她的母亲）和一个新的变异， E74del（613183.0004），继承自她的父亲。

▼ 等位基因变异体（4个精选例子）：

.0001 多发性线粒体功能障碍综合征 2 伴高甘氨酸血症

BOLA3，1-BP DUP，123A

一名东印度近亲父母所生男婴患有致命性多发性线粒体功能障碍综合征 2 型伴高甘氨酸血症（MMDS2；614299），最初由 Seyda 等人（2001）描述，Cameron 等人（2011）在 BOLA3 基因的外显子 2 中发现了纯合 1-bp 重复（123dupA），导致移码和过早终止，影响两者同工型。每个未受影响的亲本都是杂合突变，而在 68 个对照样本中未发现这种突变。对患者成纤维细胞的生化研究表明，含铁硫簇的呼吸链复合物减少，丙酮酸脱氢酶（PDH）和含氧酸脱氢酶复合物中缺乏可检测到的硫辛酸。只有较长的 BOLA3 线粒体亚型才能挽救永生化成纤维细胞中的呼吸链和含氧酸脱氢酶缺陷。

.0002 多发性线粒体功能障碍综合征 2 伴高甘氨酸血症

BOLA3、ARG46TER

3名无血缘关系的多发性线粒体功能障碍综合征2型高甘氨酸血症儿童（MMDS2；614299），Baker et al.（2014）在BOLA3基因的外显子2中发现了纯合的c.136C-T转变，导致arg46到ter（R46X）的取代。通过对参与硫辛酸合成的候选基因进行测序发现了该突变，因为所研究的 2 名患者的丙酮酸脱氢酶（PDH）和 α-酮戊二酸脱氢酶（α-KGDH）复合物的硫辛酸化 E2 子单元减少。这些患者分别是白种人、印度人和非裔美国人后裔；未受影响的父母是该突变的杂合子。

.0003 多发性线粒体功能障碍综合征 2 伴高甘氨酸血症

BOLA3、ILE67ASN

通过全外显子组测序对 2 名同胞（49720 和 56712）进行了多发性线粒体功能障碍综合征 2 伴高甘氨酸血症（MMDS2；Haack et al.（2013）在BOLA3基因的外显子3中发现了纯合的c.200T-A颠换（c.200T-A, NM_212552.2），导致ile67-to-asn（I67N）取代在保守残基处。父母是突变的杂合携带者。通过共聚焦显微镜对患者成纤维细胞中组装的复合物 II 进行的免疫组织化学研究表明，琥珀酸脱氢酶和硫辛酸明显减少，而在表达野生型 BOLA3 后又恢复了。

Nikam等人（2018）通过对一名非近亲父母所生的患有MMDS2的女婴进行全外显子组测序，发现了BOLA3基因中的复合杂合突变：I67N（遗传自其母亲）和3-bp缺失（c .220_222del），导致残基74处谷氨酰胺缺失（E74del; 613183.0004），继承自她的父亲。患者的丙酮酸脱氢酶活性下降，与已知 PDH 缺乏的患者中所见的下降相似。作者指出，E74 残基的保守性不如 I67 残基，这可能具有亚效效应，导致更长的生存期（Haack 等人报道的患者为 15 个月，而 2013 年报道的患者为 3 个月）。

.0004 多发性线粒体功能障碍综合征 2 伴高甘氨酸血症

BOLA3、3-BP DEL、NT220

讨论在患有多种线粒体功能障碍综合征2型高甘氨酸血症（MMDS2；Nikam 等人（2018），参见 614299），参见 613183.0003。