亲斑蛋白 1; PKP1

HGNC 批准的基因符号：PKP1

细胞遗传学定位：1q32.1 基因组坐标（GRCh38）：1:201,283,506-201,332,989（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

斑珠蛋白（JUP；173325）首先被鉴定为细胞连接桥粒类型的蛋白质。它是斑块的组成部分，即细胞质中与中间丝相互作用的桥粒部分。另一种桥粒蛋白，亲斑蛋白，最初被称为带6蛋白，由Hatzfeld等人（1994）和Heid等人（1994）在人和牛中克隆并测序。

Schmidt et al.（1997）确定PKP1蛋白至少有2种亚型：含726个氨基酸的PKP1a和含747个氨基酸的PKP1b。PKP1b 仅位于细胞核中，而 PKP1a 位于细胞核以及复层和复杂上皮的桥粒斑中。

▼ 基因结构

Schmidt et al.（1997）发现初级PKP1转录本跨度约为50 kb，包含15个外显子，并确定外显子7为替代使用的外显子，产生剪接变体PKP1b。每个 mRNA 剪接形式可以以大约 2.7 和 5.3 kb 的 2 种聚腺苷酸化形式出现。

▼ 基因功能

McMillan et al.（2003）使用免疫组织化学和定量电子显微镜检查了来自 3 名 PKP1 缺陷患者、一名具有 PKP1 杂合受体剪接位点突变的未受影响携带者和 5 名健康对照受试者的基底上桥粒。与对照组相比，PKP1缺失患者下基底上层桥粒的大小（49%）和频率（61%）均显着减少（P小于0.01）。在杂合子载体的下基底上区室中，相应的减少分别为37%和20%（P小于0.01）。令人惊讶的是，在PKP1缺失患者的上基底上层中，桥粒尺寸比对照值大（59%，P小于0.01），并且显示桥粒芯糖蛋白-1（125670）和PKP2（602861）染色增加。PKP1 缺失患者的上基底层桥粒频率与下基底上层室相似，但与对照组相比降低了 43%。载体上基底上层桥粒大小和频率与对照相比无差异（P大于0.05）。PKP1 缺失的患者显示内桥粒和外桥粒斑块发育不良。因此，尽管只有 PKP1 缺失的患者表现出任何表型，但患者和未受影响的携带者均表现出下基底上层桥粒大小和数量的减少。这些发现证明了 PKP1 在桥粒形成中的分子募集和稳定作用，特别是在下基底上室中。

▼ 测绘

Cowley et al.（1997）利用单染色体体细胞杂交体的PCR分析将PKP1基因定位到染色体1；荧光原位杂交显示该基因位于1q的远端。Bonne等人（1998）通过荧光原位杂交和体细胞杂交图谱分析将PKP1基因精确定位到1q32。

▼ 分子遗传学

犰狳蛋白基因家族的成员包括斑珠蛋白和β-连环蛋白（116806），在细胞骨架/细胞膜相互作用中具有重要功能。这些蛋白质可以充当粘附连接处的连接分子和质膜上的桥粒；此外，它们可能在信号转导途径中发挥关键作用，并对发育过程中的细胞行为产生重大影响。McGrath 等人（1997）描述了其中一种双功能蛋白的首次人类突变。一名6岁男孩，患有外胚层发育不良/皮肤脆弱综合征（EDSFS；亲斑蛋白-1（604536）在皮肤中完全没有免疫染色，并被发现是PKP1基因2个无义突变（601975.0001和601975.0002）的复合杂合子。临床上，其特征是皮肤脆弱和先天性外胚层发育不良，影响皮肤、头发和指甲。没有证据表明其他上皮或组织有明显异常。皮肤中的桥粒较小且形成不良，角质形成细胞的细胞间隙变宽，并且桥粒/角蛋白中间丝相互作用受到干扰。该患者的分子发现和临床观察证明了亲斑蛋白-1 在皮肤细胞间粘附和表皮形态发生中的双重重要性。

Whittock et al.（2000）在一名患有外胚层发育不良/皮肤脆弱综合征的17岁患者中发现了PKP1基因的纯合剪接位点突变（601975.0003）。

Hamada 等人（2002）在一名 42 岁男性 EDSFS 中发现了一个比正常情况更轻微的 PKP1 基因纯合剪接位点突变（601975.0004）。使用从皮肤活检中提取的 RNA 进行的 RT-PCR 揭示了残留低水平全长野生型转录物（约 8%）以及多个其他近全长转录物的证据。作者认为这可能是该患者表型较温和的原因。

Ersoy-Evans et al.（2006）在一名患有 EDSFS 的 6 岁男孩中发现了 PKP1 基因（601975.0005）的纯合性缺失。

Hernandez-Martin等人（2013）在一名患有EDSFS的15岁男孩中发现了PKP1基因的纯合剪接位点突变（601975.0006）。

▼ 等位基因变异体（6个精选例子）：

.0001 外胚层发育不良/皮肤脆弱综合症

PKP1、GLN304TER

McGrath等（1997）在一名患有外胚层发育不良/皮肤脆弱综合征（EDSFS）的6岁男孩身上发现了PKP1基因的2个无义突变的复合杂合性；604536）。PKF1 基因的一个等位基因携带 C 到 T 的转变，将谷氨酰胺残基（CAG）变为终止密码子（TAG）。这种突变也存在于父亲身上。先证者的另一个等位基因携带28 bp的内部重复突变（601975.0002），导致移码和插入位点下游66 bp处的终止密码子。这种突变存在于母亲身上。父本突变，gln304 到 ter（Q304X），存在于第一个重复结构域内，而母本重复和下游提前终止密码子位于第三个结构域内。没有皮肤水泡或其他明显异常的家族史，父母也没有血缘关系。先证者出生时皮肤总体呈龙虾粉色，脚底有水泡。在最初的 48 小时内，他的面部、四肢和臀部出现了更严重的水泡和脱皮。他的头发又短又稀疏，指甲又厚又营养不良。随后，他的皮肤继续表现出脆弱性，长时间站立或行走后，脚底受压点会因外伤而出现撕裂和水泡。

.0002 外胚层发育不良/皮肤脆弱综合症

PKP1、28-BP DUP、NT1132

讨论外胚层发育不良/皮肤脆弱综合征（EDSFS）患者复合杂合状态下发现的 PKP1 基因 28 bp 重复；604536），McGrath 等人（1997），参见 601975.0001。作者将此突变称为 1132ins28。

.0003 外胚层发育不良/皮肤脆弱综合症

PKP1、IVS6AS、AT、-2

Whittock等（2000）报道了一名患有外胚层发育不良/皮肤脆弱综合征（EDSFS）的17岁男性PKP1基因中的纯合剪接位点突变（1233-2A-T）。604536）。临床特征包括皮肤糜烂、指甲营养不良、毛发稀疏、手掌和足底疼痛增厚和开裂。

.0004 外胚层发育不良/皮肤脆弱综合症

PKP1、IVS11DS、GA、+1

一名 42 岁男性，患有比正常情况更轻微的外胚层发育不良/皮肤脆弱综合征（EDSFS；Hamada et al.（2002）在PKP1基因第11内含子中鉴定出纯合供体剪接位点突变（c.2021+1G-A）（c.2021+1G-A）。使用从患者皮肤活检中提取的 RNA 进行的 RT-PCR 揭示了残留低水平野生型转录物（约 8%）以及多个其他接近全长转录物的证据。这被认为是该患者表型较温和的原因。

.0005 外胚层发育不良/皮肤脆弱综合症

PKP1、1-BP DEL、888C

一名患有外胚层发育不良/皮肤脆弱综合征的 6 岁男孩（EDSFS；604536），Ersoy-Evans et al.（2006）在PKP1基因的外显子5中发现了一个纯合的1-bp缺失（c.888delC），导致下游123 bp处出现提前终止密码子。

.0006 外胚层发育不良/皮肤脆弱综合症

PKP1、IVS6AS、AG、-2

一名 15 岁男孩，患有外胚层发育不良/皮肤脆弱综合征（EDSFS；Hernandez-Martin et al.（2013）在PKP1基因的内含子6（c.1233-2A-G）中发现了一个纯合剪接位点突变，导致移码和提前终止密码子（Arg411SerfsTer51）（Arg411SerfsTer51）。