安德森心律失常性周期性麻痹

安德森综合征
ANDERSEN 综合征
长 QT 综合征 7; LQT7
安德森-塔维尔综合症; ATS
周期性麻痹，钾敏感型心律失常型

Andersen-Tawil 综合征是由染色体 17q24 上的 KCNJ2 基因（600681）杂合突变引起的。

▼ 说明

Andersen-Tawil 综合征是一种常染色体显性多系统通道病，其特征为周期性麻痹、室性心律失常和独特的面部或骨骼畸形特征。肾脏发育不良和瓣膜性心脏病也有报道。该疾病表现出明显的家族内变异性和不完全外显率（Davies 等人总结，2005）。

▼ 临床特征

Tawil 等人（1994）将由钾敏感性周期性麻痹、心室异位和畸形特征组成的临床三联症命名为安德森综合征。（该安德森综合征不应与安德森病、IV 型糖原累积病混淆） 232500）.）他们发现了10名患者的报告，并增加了3个亲属的4名新患者。所有患者均患有钾敏感性周期性麻痹，但不伴有肌强直，这与其他形式的高钾性周期性麻痹无法区分（见170500）。1个家庭中，一名45岁的母亲和她22岁的儿子受到影响。儿子身材矮小，耳朵位置低，下颌骨发育不全，指趾畸形，脊柱侧凸。据说母亲也有同样的畸形特征。Tawil et al.（1994）强调了畸形特征和心脏表现的变异性。观察到 QT 间期不同程度的延长、室性二联律和短期双向室性心动过速。Levitt等人（1972）报道了这种综合征的猝死。

Andersen等（1971）报道一例8岁男孩，身材矮小，鼻根过宽，下颌发育不全，舟头畸形，斜指V，软硬缺陷。味觉。Stubbs（1976）描述了一位患有双向室性心动过速的 31 岁家庭主妇，她的母亲在 37 岁时死于“心力衰竭”。 Kramer 等（1979）描述了一位患有心脏病发作的 19 岁男子。与四肢瘫痪相关的功能障碍。一名兄弟在 16 岁时因心脏病去世，一名幸存的哥哥也患有与先证者类似的“心脏病”。父亲曾经历过身体虚弱的症状，但随着年龄的增长，这种症状的发生频率会降低。

Tawil等人（1994）通过缺乏遗传联系表明Andersen综合征与其他形式的钾敏感性周期性麻痹不同，并得出结论，在相同的基础上它可能与长QT综合征（192500）不同。

Sansone等人（1997）报告了来自5个家族的11名患者，患有钾敏感性周期性麻痹、室性心律失常和异常面部外观的经典三联征。在这些患者中，周期性麻痹与低、正常或高血清钾水平相关。几乎在所有病例中都观察到 QTc 较长，这表明这是一个最小的诊断体征。

Canun 等人（1999）提出，识别安徒生综合征的特征性面部可以进行早期诊断并检测与该综合征相关的严重全身表现。他们描述了一个家庭，其中 3 代有 10 人患有安徒生综合症。展示了 10 名受影响家庭成员的面部照片。面部受累的严重程度与受影响成员心脏或肌肉受累的严重程度不相关。周期性麻痹的发病年龄为4至18岁。所有受影响的周期性麻痹成员均对口服钾有反应，但 1 名成员在麻痹发作期间钾水平正常。两名家庭成员没有周期性麻痹，但患有甲状腺功能亢进症。Canun 等人（1999）发现，在研究的 8 名受影响成员中，只有 3 名存在长 QTc。Canun et al.（1999）没有发现身材矮小；几位亲戚的体重都很轻，体质也很苗条。

Tristani-Firouzi 等人（2002）对总共 17 个具有 10 个不同突变的家族进行了广泛的临床和体外电生理学研究。突变携带者中，周期性麻痹的发生率为64%（36人中的23人）。与低钾性周期性麻痹（170400）不同的是，低钾性周期性麻痹是由碳水化合物的摄入引起的，而安德森综合征中没有一致的触发因素。体力消耗后的休息是常见的触发因素，就像典型的周期性麻痹一样。36 名 KCNJ2 突变携带者中的 28 名（78%）至少存在 2 种畸形特征：36 名 KCNJ2 突变携带者中的 14 名（39%）有低位耳，36 名中的 13 名（36%）有远距离，36 名中的 16 名（44%）有下颌骨较小，36 例中有 23 例（64%）有斜指，36 例中有 4 例（11%）有并指。36 名安徒生综合征受试者中有 3 名（8%）患有腭裂，36 名受试者中有 4 名（11%）患有脊柱侧凸。畸形特征通常是轻微的且不会毁容，并且在常规体检中很容易被忽视。这是相关的，因为在心脏受累的个体中，六分之一的人表现出轻度畸形特征，这是诊断安德森综合征的唯一其他线索。在该系列中，71% 的 KCNJ2 突变携带者存在 LQT，其中 64% 存在室性心律失常。

Andelfinger et al.（2002）鉴定出一个杂合错义突变（R67W；600681.0006）在一个家族的 41 名成员的 KCNJ2 基因中，患有室性心律失常（16 名女性成员中的 13 名，81%）和周期性麻痹（25 名男性成员中的 10 名，40%），孤立为具有性别特异性可变表达性的常染色体显性性状。一些突变携带者表现出畸形特征，包括距离过远、下颌小、并指、斜指、腭裂和脊柱侧凸，与心律失常性周期性麻痹一起构成安徒生综合征。然而，没有一个人表现出安德森综合征的所有表现，并且在对其他家庭成员进行检查之前，先证者并未考虑到这一诊断。该家族中发现的其他特征包括单侧肾脏发育不良和心血管畸形（即二叶式主动脉瓣、二叶式主动脉瓣伴主动脉缩窄或瓣膜性肺动脉狭窄），这些特征以前与安德森综合征无关。在一些个体中发现了非特异性心电图异常，但没有人出现 QT 间期延长。

Davies et al.（2005）报道了来自 11 个无关家庭的 22 名受影响个体患有苯丙胺类兴奋剂。大多数患者表现出常见的临床三联征：低钾性周期性麻痹、室性心律失常和畸形特征，例如距离过远、宽基鼻、下颌骨发育不全和斜指畸形。其他不寻常的临床特征包括2个家庭牙列不良伴牙釉质形成异常、1个家庭声音高亢、1个家庭学习障碍、1名患者步态共济失调、1名患者肾小管缺陷，基因分析发现9种不同的致病突变KCNJ2 基因，包括 6 个新突变。5 个突变蛋白的体外功能表达研究显示对野生型等位基因的显性负效应。

Lu等（2006）在一位患有Andersen综合征的父亲和2个女儿中鉴定出KCNJ2基因（T75R；T75R；600681.0011）。在女孩未受影响的母亲和兄弟身上没有发现这种突变。体外研究表明，突变通道无功能，T75R转基因小鼠在诱导后出现双向室性心动过速，且QT间期更长。所有 3 名患者均出现室性心律失常和畸形特征，但只有 2 名患者出现周期性麻痹。所有家庭成员均未出现 QTc 间期延长的情况，但 3 名受影响的成员中可观察到明显的 U 波。

Yoon 等人（2006）前瞻性评估了 10 名已确认 KCNJ2 基因突变的个体，并确定了颅面特征以及牙齿和骨骼异常的特征模式。这些包括宽额头、短睑裂、相对较长的鼻子、鼻梁和球状鼻尖饱满、颧骨、上颌骨和下颌发育不全、上唇薄、高拱或腭裂、三角形面容和轻度面部不对称。所有患者均发现牙齿异常，包括恒牙列萌出延迟、少牙和牙根异常。颌骨特征包括上颌骨和下颌骨较小、上下牙弓狭窄以及下颌骨下缘的前切迹。骨骼异常包括手足尺寸处于正常下限、短指、2-3 趾并指和趾斜指。Yoon等人（2006）提出将ATS的诊断畸形标准扩展到包括这些特征。

Bendahhou et al.（2007）报道了2个不相关的家庭，患有周期性麻痹和心律失常，但没有明显的畸形特征。1个家庭的19岁男性先证者下巴较小，但没有其他明显的畸形。他的第一次周期性麻痹是由皮质类固醇治疗皮肤病引发的，停用皮质类固醇后情况有所改善；从那时起，他又发作了几次，其中另一次是由皮质类固醇引发的。肌电图显示典型的低钾性周期性麻痹模式。另一名先证者是一名 23 岁女性，没有明显的畸形特征，她在童年时期难以进行运动，下肢疼痛导致随后几天难以行走。经检查，她上肢完全有力量，但下肢永久性运动缺陷。心电图显示室性心律失常、双向心动过速和期外收缩。母亲、姨妈、外祖母均有心律失常病史，祖母装有心脏起搏器。

▼ 其他特点

Yoon 等人（2006）在对 10 名年龄 8 至 45 岁患有 Andersen-Tawil 综合征的个体进行神经认知的前瞻性评估中，发现了与未受影响的同胞相比神经认知缺陷的证据。两组之间的语言或视觉记忆测试没有差异，并且没有患者出现脑电图异常。尽管患者和同胞的智商分数相似，都在正常范围内，但患者报告了更多的学习困难。详细的神经认知测试表明，ATS 患者在执行功能、矩阵推理、数学和阅读测试中的分数有所下降。7 名成年患者中有 6 人完成了高中学业，其中 4 人完成了 1 年或以上的专上教育或技术教育。在研究期间，7 名成年人中有 5 人从事全职工作。

Chan等（2010）报道了一个经基因分析证实患有ATS的3代台湾家庭。这名 35 岁女性先证者患有周期性麻痹、特征性面部特征和长 QT 综合征，并且还患有伴有自杀意念的重度抑郁症、伴有足底伸肌反应的反射亢进以及脑 MRI 上显示脱髓鞘伴脑室周围和皮质下白质病变的证据。她 8 岁的儿子患有执行功能边缘性下降和学习障碍。Chan 等人（2010）认为 ATS 中的神经精神参与可能被低估，并假设 KCNJ2 基因在正常髓鞘形成和神经元功能中发挥作用。

▼ 临床管理

Junker等人（2002）在一名患有Andersen综合征且KCNJ2基因出现R218W突变（600681.0002）的年轻女性中观察到胺碘酮和乙酰唑胺治疗可显着且持久地改善心脏和肌肉症状。

▼ 测绘

Plaster等人（2001）利用15个Andersen综合征家族个体整个基因组的400个多态性标记，将疾病位点定位到靠近KCNJ2基因的染色体17q23（D17S949的最大lod为3.23，theta = 0.0）。

▼ 分子遗传学

Plaster等人（2001）在一个显示与17q23连锁的Andersen综合征家系中发现了KCNJ2基因的错义突变（600681.0001）。他们在无关的安德森综合征患者中发现了 8 个额外的 KCNJ2 基因突变（参见，例如 600681.0002-600681.0005）。

Lopes等人（2002）利用靶向突变确定KCNJ2残基的突变降低了与磷脂酰肌醇4,5-二磷酸（PIP2）通道相互作用的强度。他们得出的结论是，当患者体内存在这些突变时，通道-PIP2 相互作用的减少是安德森综合征分子机制的基础。

Donaldson等（2003）在17名具有ATS临床症状的无关先证者中，在9名先证者的KCNJ2基因中鉴定出8种不同的突变，其中包括6种新突变。六名先证者具有与膜相关 PIP2 结合有关的残基突变。包括之前的报告，作者确定 PIP2 相关残基的突变导致了 29 个报告的 KCNJ2 相关 ATS 家族中的 18 个（62%）的疾病。Donaldson et al.（2003）发现PIP2相关残基突变的患者和基因其他部位突变的患者之间没有表型差异。作者认为这种疾病可能存在遗传异质性。

Choi 等人（2007）在 2 个患有 Andersen-Tawil 综合征的韩国家庭受影响成员的 KCNJ2 基因中发现了 2 种不同的杂合错义突变。作者表示，这是韩国 ATS 患者中 KCNJ2 致病突变的首次报告。

在 2 名患有周期性麻痹和心律失常的无关先证者中，已知这些先证者对引起低钾性周期性麻痹的常见 CACNA1S 和 SCN4A 突变呈阴性，Bendahhou 等人（2007）在 KCNJ2 基因中发现了 2 种不同错义突变（600681.0012 和 600681.0013）的杂合性。，分别）。Bendahhou et al.（2007）指出，除了1个先证者有小下巴外，这些家族没有畸形特征，并建议即使没有安徒生综合征的典型畸形特征，也应该在周期性麻痹患者中筛查KCNJ2。