嘌呤能受体 P2X，配体门控离子通道，3；P2RX3
嘌呤受体 P2X3；P2X3
P2X 受体，子单元 3
HGNC 批准的基因符号：P2RX3
细胞遗传学定位：11q12.1 基因组坐标（GRCh38）：11:57,335,950-57,372,396（来自 NCBI）
▼ 说明
P2RX3 基因编码细胞表面嘌呤能受体，在疼痛感知中发挥作用。众所周知，ATP 可以使感觉神经元去极化，并且当从受损组织释放时，可能在伤害感受器激活中发挥作用。细胞表面 ATP 受体可分为 2 类：配体门控通道的离子型（P2X）类和 G 蛋白偶联受体的代谢型（P2Y/P2U）类（见 602451），属于 7 次跨膜超家族的成员G 蛋白偶联受体（Kennedy 和 Leff，1995）。
P2X 嘌呤受体长 397 至 492 个氨基酸，具有 2 个短胞内结构域、2 个跨膜区域和一个大胞外结构域的预测结构。P2RX3子单元与P2RX1（600845）和P2RX2（600844）分别具有43%和47%的同一性；10 个半胱氨酸残基在所有 3 个亚型中都是保守的，因此三级结构也可能是保守的（Kennedy 和 Leff，1995）。
▼ 克隆与表达
阳离子选择性 PTX 受体通道首先在感觉神经元中被描述，它们对于初级传入神经传递和伤害感受（疼痛感知）很重要。Chen等人（1995）报道了感觉神经元表达的P2X受体家族新成员P2X3的分子克隆和表征。该通道转录本存在于大鼠背根神经节感觉神经元的子集中，其中一些表达伤害感受器相关标记；它在其他被测试的组织中不存在，包括交感神经、肠神经和中枢神经系统神经元。此外，当在非洲爪蟾卵母细胞中表达时，这些通道表现出 ATP 依赖性阳离子通量。P2X3 是唯一已知仅由感觉神经元子集表达的配体门控通道。该通道的表达具有显着的选择性，再加上类似感觉神经元的药理学，表明它可能会转导 ATP 诱发的伤害感受器激活。
与Chen等人（1995）一样，Lewis等人（1995）从大鼠背根神经节克隆了一个cDNA，P2X3，其特性与感觉神经元的特性不同。他们还在感觉神经元中发现了 P2X1、PRX2 和 P2X4（600846）的 RNA；由单个 cDNA 表达的通道不能复制感觉神经节的通道。P2X3 与 P2X2 的共表达（但其他组合不产生 ATP 激活电流）与感觉神经元中的电流非常相似。这些特性不能通过添加 2 组通道来解释，表明通过子单元异聚形成了新通道。尽管在某些组织中，对 ATP 的反应可以通过同聚通道来解释，但 Lewis 等人（1995）的结果表明，感觉神经元的 ATP 门控通道可能是由 P2X 受体子单元的特异性异聚形成的。这是 P2X 受体是多聚体的第一个证据，这种情况与烟碱和谷氨酸受体通道以及电压门控钾通道有明显的相似之处。
Garcia-Guzman等人（1997）通过使用基于P2X受体序列的简并寡核苷酸引物对心脏RNA进行RT-PCR，克隆了编码人P2X3的cDNA。预测的 397 个氨基酸的人类蛋白和大鼠 P2X3 的序列具有 93% 的一致性。这些作者使用 RT-PCR 确定 P2X3 仅在脊髓和心脏中表达。人 P2X3 在非洲爪蟾卵母细胞中的异源表达产生了快速脱敏的 ATP 激活通道，其药理学特性与大鼠 P2X3 相似。
Souslova et al.（1997）从小鼠基因组文库中分离出全长小鼠P2X3。预测的 397 个氨基酸的小鼠蛋白与大鼠 P2X3 具有 99% 的同一性。使用 RNase 保护和引物延伸测定，在 miRNA P2X3 启动子中定位了多个转录起始位点。
▼ 基因结构
Souslova et al.（1997）确定小鼠 P2rx3 基因包含 12 个外显子，跨度约为 40 kb。小鼠 P2rx3 基因的基因组组织与编码其他离子通道的基因之间没有发现显着的相似性。
▼ 测绘
Garcia-Guzman等（1997）通过FISH分析将P2RX3基因定位到染色体11q12。
Souslova et al.（1997）通过FISH分析将小鼠P2rx3基因定位到染色体2p。
▼ 基因功能
Kennedy和Leff（1995）评论说，如果ATP，更具体地说，P2X3嘌呤受体参与伤害感受，那么开发选择性P2X3拮抗剂可能有助于缓解疼痛。除感觉神经节之外的其他组织中缺乏 P2X3 可以提供一定程度的特异性，从而减少副作用。
Finger et al.（2005）报道ATP是连接味蕾和感觉神经纤维的关键神经递质。离子型嘌呤能受体（P2X2 和 P2X3）的基因消除消除了味觉神经中的味觉反应，尽管神经仍然对触觉、温度和薄荷醇有反应。同样，P2x 基因敲除小鼠对甜味剂、谷氨酸和苦味物质的行为反应也大大降低。最后，体外刺激味蕾引起 ATP 的释放。因此，Finger 等人（2005）得出结论，ATP 满足连接味蕾和神经系统的神经递质的标准。
Grishin等（2010）从中亚狼蛛Geolycosa sp.的毒液中分离出一种新的肽，命名为purotoxin-1（PT1），该肽对P2X3受体表现出强大的选择性抑制作用。尽管 PT1 对大鼠背根神经节细胞上 P2X3 受体产生的电流显示出较小的增强作用，但它显着减缓了脱敏受体中随后对 ATP 的反应。两种效应都是可逆的。PT1通过浓度依赖性延长P2X3脱敏去除来发挥其抑制作用。在炎性疼痛的动物模型中，PT1 显示出有效的镇痛特性。
▼ 动物模型
Cockayne et al.（2000）和Souslova et al.（2000）通过定向破坏产生了P2X3缺陷的小鼠。Cockayne et al.（2000）表明，P2X3缺陷的小鼠背根神经节神经元中失去了快速脱敏的ATP诱导电流。P2X3 缺乏还会导致结状神经节神经元中持续 ATP 诱导的电流减少。P2X3缺失小鼠在注射ATP和福尔马林后疼痛相关行为减少。值得注意的是，P2X3缺失小鼠表现出明显的膀胱反射减弱，其特征是排尿频率降低和膀胱容量增加，但膀胱压力正常。免疫组织化学研究将 P2X3 定位于支配野生型小鼠膀胱的神经纤维，并表明 P2X3 的缺失不会改变感觉神经元的神经支配密度。因此，P2X3 对于周围疼痛反应和控制膀胱容量反射的传入通路至关重要。因此，P2X3 拮抗剂可能具有治疗尿液储存和排尿障碍（例如膀胱过度活动症）的潜力。Souslova et al.（2000）发现P2X3缺失小鼠对有害机械和热刺激的行为反应正常，尽管福尔马林引起的疼痛行为有所减少。Souslova等（2000）也发现P2X3受体的缺失导致慢性炎症中热痛觉过敏增强。值得注意的是，尽管背角神经元对机械和有害热量的反应是正常的，但 P2X3 缺失小鼠无法编码非有害“变暖”刺激的强度。在对 Cockayne 等人（2000）和 Souslova 等人（2000）工作的评论中，Cook 和 McCleskey（2000）指出，对这些小鼠的初步分析支持了这样的观点：ATP 导致组织损伤引起的疼痛以及膀胱充盈引起的疼痛，出乎意料的是，数据还表明 P2X3 受体参与感知温暖。
