输出蛋白 5; XPO5

EXP5
KIAA1291

HGNC 批准的基因符号：XPO5

细胞遗传学定位：6p21.1 基因组坐标（GRCh38）：6:43,522,334-43,576,038（来自 NCBI）

▼ 说明

Exportin-5 属于核运蛋白大家族（参见 602738），介导蛋白质和其他货物在核和细胞质区室之间的运输（Brownawell 和 Macara，2002）。

▼ 克隆与表达

Nagase 等人（1999）通过对从按大小分级的成人脑 cDNA 文库获得的克隆进行测序，克隆了 XPO5 cDNA，并将其命名为 KIAA1291。RT-PCR ELISA 检测到所有组织和所检查的特定脑区域中都有低至中等的表达。

Brownawell and Macara（2002）确定KIAA1291与通用核孔蛋白输出受体CRM1（XPO1；602559）。他们通过脑 cDNA 文库的 5-prime RACE 获得了全长 XPO5 cDNA。推导的 1,205 个氨基酸蛋白质的计算分子量约为 136 kD。XPO5 和 XPO1 具有 25% 的氨基酸同一性。Northern 印迹分析在所有检查的组织中检测到约 3.6 和 5.0 kb 的转录物。

Braun et al.（2016）在胎鼠肾脏中发现，Xpo5基因在肾小球发育过程中毛细血管袢阶段的足细胞中表达。在成年大鼠肾小球中，Xpo5 与突触蛋白（SYNPO; 608155），初级和次级足细胞足突的标记。

▼ 基因功能

Brownawell 和 Macara（2002）使用各种标准确定 XPO5 与其他核传递蛋白具有一些共同特征。XPO5以GTP结合构象结合RAN（601179），并且结合需要XPO5的N端结构域。XPO5以不依赖于RAN-GTP的方式结合核孔蛋白NUP214（114350）和NUP153（603948），并以依赖于RAN-GTP的方式结合货物蛋白ILF3（603182）。XPO5在其双链RNA结合域（dsRBD）处结合ILF3，并且还结合其他蛋白质的dsRBD。Brownawell 和 Macara（2002）使用异核融合测定证明 XPO5 在核和细胞质区室之间穿梭。他们得出结论，XPO5 调节 dsRBD 蛋白易位到细胞质，在那里它们与目标 mRNA 相互作用。

Gwizdek等人（2003）通过非洲爪蟾卵母细胞显微注射发现XPO5介导腺病毒VA1 RNA的核输出。XPO5 以 RAN-GTP 依赖性方式直接与 VA1 RNA 相互作用。使用各种 VA1、人工和细胞 RNA 进行的体内和体外竞争实验使作者得出结论，XPO5 优先识别和运输含有迷你螺旋基序（一种双链茎结构）的 RNA。

Lund et al.（2004）证明，exportin-5 介导短 microRNA（miRNA）前体（pre-miRNAs）的有效核输出，并且通过 RNA 干扰消除它会导致 miRNA 水平降低。XPO5 以 RAN-GTP 依赖性方式直接、特异地结合正确加工的 pre-miRNA，但与扩展的 pre-miRNA 仅有微弱的相互作用，这些 pre-miRNA 在体外被 Dicer（606241）加工时产生不正确的 miRNA。因此，Lund et al.（2004）得出结论，XPO5 是 miRNA 生物合成的关键，可能有助于协调核和细胞质加工步骤。

Li et al.（2014）发现MIR138（见613394）直接靶向RMND5A（618964）并在HeLa细胞中下调其表达。免疫沉淀实验表明RMND5A与exportin-5间接相互作用，且该相互作用需要RANBPM（RANBP9; 603854）。HeLa 细胞的共聚焦成像分析显示，RMND5A、exportin-5 和 RANBPM 分布在整个细胞核和细胞质中，但主要存在于细胞核周围的血浆中。与 RMND5A 的相互作用可保护 Exportin-5 免受泛素化和蛋白酶体降解。然而，MIR138 诱导的 RMND5A 下调降低了输出蛋白 5 的稳定性并降低了 Dicer 蛋白的水平，从而抑制了前体 miRNA 的核输出。

▼ 生化特征

晶体结构

Okada et al.（2009）提出了由pre-miRNA与Exp5复合形成的pre-miRNA核输出机制的2.9埃结构以及小核GTPase Ran的GTP结合形式（RANGAP1；602362）。X射线结构显示Exp5:RanGTP识别2-核苷酸3-引物悬垂结构和pre-miRNA的双链茎。Exp5：RanGTP 在棒球手套样结构中保护 pre-miRNA 免遭降解，在该结构中，它通过广泛分布的弱相互作用保持，而 Exp5 的隧道状结构通过氢键与 2 核苷酸 3 引物突出端强烈相互作用和离子相互作用。Exp5:RanGTP 的 RNA 识别不依赖于 RNA 序列，这意味着 Exp5:RanGTP 可以识别多种 pre-miRNA。

▼ 测绘

国际辐射混合图谱联盟将XPO5基因定位到染色体6（stSG6379）。

▼ 分子遗传学

关联待确认

有关 XPO5 基因变异与肾病综合征之间可能关联的讨论（例如，参见 NPHS1, 256300），请参见 607845.0001。

▼ 等位基因变异体（1个精选示例）：

.0001 意义不明的变体

XPO5、VAL552ILE

该变异被归类为意义不明的变异，因为其对肾病综合征的贡献（参见例如NPHS1, 256300）尚未得到证实。

Braun等人（2016）在一名近亲出生的患有早发性肾病综合征的土耳其男孩中，在XPO5的外显子15中鉴定出纯合的c.1654G-A转换（c.1654G-A, NM_020750.2）基因，导致保守残基处 val552-to-ile（V552I）取代。没有对该变体进行功能研究。该患者在 2 岁时出现肾脏疾病。肾活检显示微小病变肾病综合征，且足细胞未消失。该疾病对类固醇具有抗药性，但对环孢菌素 A 表现出一定的反应。患者的语言发育也出现延迟。