高 IgD 综合征; HIDS

高免疫球蛋白血症 D 和周期性发热综合征
荷兰型周期性发烧

有证据表明高 IgD 综合征（HIDS）是由编码甲羟戊酸激酶（MVK）的基因纯合或复合杂合突变引起的；251170）在染色体12q24上。

甲羟戊酸尿症（MEVA；610377），其中一些患者除了其他畸形和神经系统特征外，还表现出高IgD和周期性发热，也是由MVK基因突变引起的。

▼ 临床特征

Van der Meer 等人（1984）根据 6 名荷兰血统患者描述了一种可能独特的综合征，该患者有长期不明原因发热反复发作的病史。他们发现血清 IgD 水平很高，并且骨髓中存在大量带有胞质 IgD 的浆细胞。8名家族性地中海热患者中仅1名的血清（FMF；249100）显示出 IgD 升高。排除了结核病、布鲁氏菌病、复发性巨细胞病毒感染和持续性 Epstein-Barr 病毒感染。未发现任何诱发事件；部分患者有先兆头痛。高烧之前通常会出现寒战，并伴有头痛和腺体肿胀。白色计数通常增加到 10,000-20,000 立方毫米。除腹泻外，腹部不适很少，并且没有在任何患者中发现浆膜炎。攻击没有固定的周期。在女性患者中，发作与月经周期无关。没有发现任何人有犹太血统、亚美尼亚血统、阿拉伯血统或地中海血统。三名患者有阳性家族史。病例1和病例2为兄妹。病例5的母亲患有同样的疾病并死于淀粉样变性，她的2个兄弟出现周期性发烧，其中1名患有淀粉样变性并进行了肾移植。秋水仙碱可以预防发作。1 例患者 IgD 水平高达 5300 IU/l，1 例患者 IgD 水平高达 1383 IU/l，正常值低于 150。1 例患者膝盖以下出现与 FMF 类似的丹毒皮损。与 FMF 的不同之处包括淋巴结肿大、无浆膜炎以及腹泻，而不是 FMF 发作期间更常见的便秘。继承方式不明确。有两代受影响的家庭可能是伪支配地位的一个例子；先证者的父母有亲属关系吗？看似纯正的荷兰血统的人中疑似FMF的病例可以用西班牙统治荷兰时期基因的注入来解释。

Drenth 等人（1994）收集了 50 名患者的临床和实验室数据，这些患者主要来自欧洲。反复发作的发热通常发病较早，即一岁以下。发现男女分布均匀。典型的发作每4至8周发生一次，持续3至7天，个体差异较大。有时在高烧之前会出现寒战。腹痛、呕吐和腹泻与发作有关。发作时经常出现头痛和关节痛。在发作期间进行体格检查时，可触及肿胀、触痛的淋巴结，最常见的是颈部区域。尤其是在年轻患者中，发现了脾肿大。许多患者患有非破坏性复发性关节炎，主要发生在较大的关节。发作期间的实验室测试显示出急性期反应（白细胞增多、中性粒细胞增多和血沉升高）。诊断基于临床表现和血清IgD水平持续升高（超过100 U/mL）。大多数患者的血清 IgA 也升高。各种免疫接种引起的发热发作是早期诊断的线索。尽管症状通常会持续一生，但随着年龄的增长，发作往往会减少。所有患者均未发现淀粉样变性。二十名患者有周期性发热的阳性家族史。18 名患者，都是同胞，来自 8 个家庭。有3对兄妹。两名患者是姐妹。10名患者为兄弟，1户兄弟4人。Drenth 等人（1994）不知道有哪些个体的症状提示其患者的血统中存在高免疫球蛋白血症 D 和周期性发热综合征。患者父母和其他亲属的血清IgD水平均正常。

Drenth 和 van der Meer（2001）回顾了高 IgD 综合征和其他两种形式的遗传性周期性发热。他们指出，高 IgD 综合征几乎总是在婴儿期发生。如果患者出现提示该综合征的症状，则应测量 IgD 和 IgA。如果两者均升高，即可做出诊断。为了确认，他们建议筛查MVK基因中的V377I突变（251170.0002）。

D\'Osualdo 等人（2005）在 15 名无关的意大利不明原因反复发热患者中检测到了 MVK 突变。15名患者的家庭中均无父母近亲关系，也无其他受影响的成员。15 名患者中有 11 名在 1 岁之前出现该疾病。颈部淋巴结肿大是一个持续的特征，在 3 例病例中，肿大足以改变患者面部的形状。部分急性发作时接受超声扫描检查的患者发现肠系膜淋巴结严重肿大、回肠增厚。D\'Osualdo et al.（2005）报道了2例危及生命的脑膜炎球菌败血症感染患者。Obici等人（2004）之前曾报道该系列中的一名患者患有系统性淀粉样变性并发症，导致肾病综合征，D'Osualdo等人（2005）指出这与FMF有重叠。Ostuni 等人（1996）也报道了 HIDS 中的淀粉样变性。

Balgobind 等人（2005）报道了一名 5 岁男孩，他从 9 个月大开始出现阵发性发热，通常没有感染灶，并伴有严重冷漠、颈部淋巴结疼痛和四肢黄斑皮疹。MVA 的尿排泄量极高，酶活性测定证实甲羟戊酸激酶缺乏（MKD），显示活性低于对照平均值的 1%。3.5岁时，父母报告患有夜盲症，眼底检查发现中周边小动脉变细，视网膜色素上皮萎缩，提示患有色素性视网膜炎（RP；见268000）。在全视野视网膜电图（ERG）上，检测不到视杆细胞和视锥细胞反应，证实了严重和早期的 RP。无 RP 家族史。Balgobind 等人（2005）指出，其他 MKD 患者也有视网膜营养不良的报道（参见 MEVA, 610377 和 Prietsch 等人，2003），表明视网膜感光细胞的脆弱性。

Siemiatkowska 等人（2013）研究了一对荷兰兄妹，最初被确定患有色素性视网膜炎，他们是 MVK 基因突变的复合杂合子（参见分子遗传学）。临床复查发现两名患者都有儿童时期反复发烧的病史，但在成年后不再出现。与对照组相比，两者的 IgD 水平均升高，且 MVK 活性显着降低。这位32岁的女性还有脊柱侧凸、湿疹和不孕症病史；35岁的弟弟，神经系统检查发现轻度但明显的共济失调，长期每日腹泻，大汗无热，晨僵无关节炎或关节痛，既往有反复肺炎病史。两个同胞的眼部症状都是视野缺损，不过回想起来，姐姐从小就患有夜盲症，弟弟从 25 岁起就患有夜盲症。两人的视力均保存良好，眼底镜检查显示视乳头苍白、血管变细和周围变性；ERG 显示出杆状锥体模式，Goldmann 视野显示姐姐的中周边丧失，而哥哥的管状视力显示周边岛屿。有痕迹证据表明兄弟患有后囊下白内障。

Levy等（2013）报道了2例HIDS合并严重新生儿结肠炎的患者。患者 1 在 1 个月大时出现血性腹泻、蛋白质丢失性肠病、生长迟缓和急性期反应物升高。她从 3 个月大时开始出现持续 1 至 7 天的发热症状，每 1 至 3 周复发一次。内窥镜检查显示严重的溃疡性全结肠炎。从9个月大开始，反复发热，并伴有多关节炎、手足水肿、荨麻疹等。12 个月大时再次进行结肠镜检查显示左侧结肠狭窄和直肠瘘。其中一次发热期间尿液甲羟戊酸升高。患者 2 在出生后 12 天出现发烧、生长迟缓、腹泻、呕吐、肝肿大和口腔溃疡。实验室检测显示急性期反应物升高，包括红细胞沉降率和 C 反应蛋白。直肠乙状结肠镜检查显示乙状结肠有口疮性溃疡。5周大时，患者出现休克和小肠结肠炎。剖腹探查显示空肠穿孔和多处粘连。

Bader-Meunier 等（2021）报道了 10 例甲羟戊酸激酶缺乏症和极早发炎症性肠病（VEOIBD）患者的临床特征，其中包括 Levy 等（2013）之前报道的 2 例患者。炎症性肠病表现的中位发病年龄为 3 个月，范围为 1 天至 6 岁。IBD的临床表现包括所有患者均出现腹痛、腹泻7例、呕吐9例、感染性休克1例。所有患者均出现发热发作，其中 4 名患者出现 IBD 特征。7 名患者接受了结肠镜检查，其中 6 名患者显示结肠炎。七名患者的 IBD 表现除了药物治疗外还需要手术治疗。

Brito等人（2022）报道了一名MVK基因突变的2岁女孩，每4至8周出现反复发烧和颈部淋巴结肿大。发作有时伴有黄斑红斑皮疹、腹痛和口疮性溃疡。在疾病发作期间，她的尿液中甲羟戊酸升高，白细胞、中性粒细胞、C反应蛋白和血清淀粉样蛋白 A 升高，但在她健康时则没有升高。

▼ 临床管理

Levy等人（2013）报道了2名HIDS患者，他们在婴儿期被诊断患有严重的早发性结肠炎，并且都接受了白细胞介素1受体拮抗剂阿那白滞素（Anakinra）的治疗。治疗使消化功能得到长期缓解，炎症标志物（包括 C 反应蛋白）得到改善。

Bader-Meunier 等人（2021）报道，白细胞介素-1 受体拮抗剂治疗使 7 名患者的炎症性肠病表现完全缓解，其中包括 Levy 等人（2013）报道的 2 名患者。

▼ 群体遗传学

Drenth 和 van der Meer（2001）指出，位于荷兰奈梅亨的高 IgD 综合征登记处拥有全球 170 多个已发表和未发表的高 IgD 综合征病例的临床数据。大多数是白人，来自西欧国家；大约 60% 是荷兰人或法国人。

▼ 测绘

Drenth 等人（1999）进行了全基因组搜索以绘制 HIDS 基因座图。单倍型分析将该基因定位于 D12S330 和 D12S79 之间的 12q24。

排除研究

Drenth等人（1994）对10个家庭进行了连锁研究，其中19名成员患有高IgD综合征，28名未患病成员。他们使用 16p 上家族性地中海热基因座周围的高度多态性标记来测试可能的等位基因关系。仅获得负 lod 分数，并且单倍型分析排除了 FMF 基因座作为高 IgD 综合征的原因。17q 和 14q 上的其他候选基因区域也被排除。

▼ 分子遗传学

Houten et al.（1999）和Drenth et al.（1999）证明了高IgD综合征家族中编码甲羟戊酸激酶的基因发生突变；例如，V377I（251170.0002）和I268T（251170.0004）。

Cuisset 等人（2001）研究了 25 名无关的 HIDS 患者，并发现了 MVK 基因的突变。最常见的突变是 V377I，在 20 名患者中检测到，其次是 I268T，在 7 名患者中检测到。其中三名患者与甲羟戊酸尿症存在基因型和表型重叠，这表明除了特定突变之外的因素对于最终的表型也很重要。

Houten et al.（2002）研究了温度对成纤维细胞中野生型和几种突变型MVK蛋白活性的影响。来自 HIDS 患者的所有成纤维细胞系均含有常见的 V377I MVK 等位基因，与 37 摄氏度相比，在 30 摄氏度下表现出明显更高的 MVK 活性。当 HIDS 细胞系在 39 摄氏度下培养时，MVK 活性进一步下降。这引发了 3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶 A 还原酶活性的补偿性增加，表明 MVK 逐渐成为限速酶。体内也出现了类似的现象；当 HIDS 患者出现发热时，外周血单核细胞中的 MVK 活性下降 2 至 8 倍。作者推测，温度的轻微升高会引发一系列事件，MVK 逐渐受到限速，导致类异戊二烯终产物暂时缺乏，从而引发炎症和发烧。

Balgobind et al.（2005）在一名同时患有色素性视网膜炎的 HIDS 5 岁男孩中鉴定出了错义突变的复合杂合性（A334T；251170.0006）和MVK基因中的1-bp插入（251170.0017）。

Siemiatkowska 等人（2013）对一名患有色素性视网膜炎且童年有阵发性发热病史的 32 岁荷兰女性进行了外显子组测序，并确定了其 111 个 RP 相关基因突变呈阴性。 MVK 基因中的 A334T 和 I268T 错义突变，该突变与家族中的疾病分离，并且在 174 名荷兰对照中未发现。先证者和她受影响的兄弟都有 IgD 水平升高和 MVK 活性严重降低。对另外 769 名未进行基因诊断的 RP 患者的 MVK 基因分析显示，一名 61 岁的荷兰男子为 A334T 突变纯合子。他 56 岁时出现视野丧失，并被诊断为迟发性 RP；典型的 RP 特征三联征，包括骨针、变细的小动脉和苍白的视盘，在两侧可见，但由于左眼的视网膜变性更为明显，因此具有显着的不对称性。还有后囊下白内障的痕迹，但视力保存完好。此外，患者患有缺血性心脏病和肾功能衰竭；他的 IgD 水平正常，但 MVK 活性仅为对照的 0.22%。Siemiatkowska et al.（2013）指出，尽管MVK活性明显降低，但所有3名患者均出现轻度全身症状，并提示遗传背景或环境因素的差异可能在疾病表现中发挥作用。

Levy等人（2013）在一名患有HIDS的14个月大女孩和一名无关的7个月大男孩身上发现了MVK基因的复合杂合突变（251170.0002；251170.0020-251170.0021）。两名患者的父母均为突变携带者。两名患者的临床特征包括反复发热和极早发炎症性肠病（VEOIBD）。

Brito 等人（2022）在一名患有 HIDS 的近亲父母所生的 2 岁女孩中鉴定出 MVK 基因中复发性 V377I 突变的纯合性。该突变是通过对一组与自身炎症性疾病相关的基因进行下一代测序而发现的，在父母中以杂合状态存在。

▼ 动物模型

Hager et al.（2007）通过基因捕获产生了Mvk杂合基因敲除小鼠。与野生型同窝对照小鼠相比，Mvk +/- 小鼠的脾脏、心脏和肾脏中的甲羟戊酸水平升高，但脑或肝脏中的甲羟戊酸水平没有升高。与野生型对照相比，Mvk +/- 小鼠在 15 周龄以下和 15 周龄以上时 IgD 也升高，其中较老的 Mvk +/- 小鼠组具有最高的 IgD 水平。Mvk+/-小鼠在20-40周龄处死，组织检查显示33%的小鼠有脾肿大，25%有肝肿大，20%有肠息肉。此外，Mvk +/-小鼠的股骨因骨髓细胞减少而变脆，血涂片显示中性粒细胞减少和红细胞嗜碱性点画。Mvk +/- 小鼠还表现出体温调节异常的迹象。Hager等人（2007）得出结论，Mvk +/-小鼠是研究高IgD综合征的合适模型。