间光感受器基质蛋白聚糖 1；IMPG1
间光感受器基质蛋白聚糖 150；IPM150
HGNC 批准的基因符号：IMPG1
细胞遗传学定位：6q14.1 基因组坐标（GRCh38）：6:75,921,114-76,072,662（来自 NCBI）
▼ 克隆与表达
光感受器间基质糖复合物主要是蛋白聚糖，似乎参与视网膜粘附和维持光感受器活力。Kuehn 和 Hageman（1995）从 SDS-聚丙烯酰胺凝胶中分离出猴光感受器间基质蛋白聚糖-1（Impg1），作者将其命名为 IPM-150，并利用分离蛋白的氨基酸序列数据设计 RT-PCR 引物，用于扩增猴视网膜 mRNA。他们利用所得克隆筛选人类 cDNA 文库，并分离出 809 bp 的 cDNA，该 cDNA 与猴子序列具有 97% 的同源性，并编码人类 IMPG1。假定的蛋白质是一种软骨素 6-硫酸盐蛋白聚糖，包含 4 个用于透明质酸结合的共有序列和 3 个用于 N-糖基化的共有序列，以及几个潜在的 O-糖基化位点。
▼ 基因结构
Felbor et al.（1998）确定IMPG1基因含有17个外显子，其中包括一个可变剪接的外显子2。
▼ 测绘
Felbor等（1998）利用体细胞杂交作图和荧光原位杂交分析，将IMPG1基因定位到染色体6q13-q15。
Gross（2015）根据IMPG1序列（GenBank AF017776）与基因组序列（GRCh38）的比对，将IMPG1基因定位到染色体6q14.1。
▼ 基因功能
Ishikawa等人（2015）回顾了高度组织的光感受器间矩阵（IPM）的结构及其围绕视锥细胞和视杆细胞光感受器的互连域及其在整个光视网膜空间的延伸。他们讨论了 IPM 中基因的功能及其在视网膜退行性疾病中的作用。
▼ 分子遗传学
卵黄样黄斑营养不良 4
在1个西班牙和2个法国家庭的受影响成员中分离出常染色体显性卵黄状黄斑营养不良（VMD4；Manes et al.（2013）鉴定出IMPG1基因错义突变杂合性（L238R；616151）。602870.0001）。对其他 VMD 患者的 IMPG1 测序发现一个法国家庭，其中受影响的兄弟姐妹是无意义的复合杂合子（R507X；602870.0002）和一个错义（L154P; 602870.0003）突变，以及一个意大利近亲家庭，其中受影响的兄弟姐妹是剪接位点突变（602870.0004）纯合子。后两个家族的无症状杂合子携带者被发现表现出轻微的眼底变化。对其他形式的遗传性黄斑营养不良或黄斑玻璃膜疣患者的 IMPG1 基因筛查未能发现任何突变。因为没有一例患者患有良性同心圆环性黄斑营养不良（BCAMD；van Lith-Verhoeven等人（2004）报道的153870（见下文）显示有卵黄状沉积物，并且由于在6个VMD家族中没有个体出现黄斑区环形萎缩，并且老年人没有表现出视网膜色素变性的迹象， Manes et al.（2013）得出结论，VMD4 表型与 BCAMD 不同。
Gupta 等人（2021）在一名患有 VMD 的 25 岁女性中鉴定出先前报道的 IMPG1 基因中 L154P 突变的杂合性。她的父亲被诊断患有中心性浆液性脉络膜视网膜病变，也是该变异的杂合子。他没有表现出 VMD 的结果，表明外显不完全。作者还指出，第二个 IMPG1 突变可能存在于未在先证者中测序的深层内含子或启动子区域。
Brandl 等人（2017）在 106 名 BEST1（607854）和 PRPH2（179605）基因突变阴性的无关 VMD 患者中筛查了 IMPG1 和 IMPG2（607056）基因，并鉴定出一名土耳其男孩IMPG1（602870.0005）剪接突变纯合。作者还鉴定了 IMPG2 突变的患者（参见 VMD5, 616152），并注意到 IMPG1 和 IMPG2 突变携带者的临床表现显着相似，尽管 IMPG1 突变携带者的症状往往更严重。
Olivier et al.（2021）通过对 596 个患有 RP 和 VMD 的家族进行基因组检测和外显子组测序，在 11 个家族中发现了 IMPG1 突变，其中 2 个家族患有 VMD，1 个家族同时诊断出 VMD 和视网膜色素变性（参见，例如， 602870.0007-602870.0008）。
色素性视网膜炎 91
荷兰第 4 代家族成员中患有色素性视网膜炎（RP91；153870）对应到染色体6p12.3-q16，最初由Deutman（1974）报道并诊断为良性同心环性黄斑营养不良，van Lith-Verhoeven等（2004）筛选了5个候选基因并鉴定了错义突变的杂合性IMPG1基因（L579P；602870.0006）。该突变与家族中的疾病完全分离，并且在 190 名对照个体中未发现。作者指出，预计该突变不会对蛋白质产生重大影响，并表示有必要对更多患者进行研究以确定该突变的因果关系。
Olivier等人（2021）通过对596个RP和VMD家系进行基因组检测和外显子组测序，鉴定出11个家系中的IMPG1突变，其中6个家系具有RP（参见例如602870.0007和602870.0009）。
排除研究
Gehrig et al.（1998）在患有常染色体显性遗传性斯塔加特样黄斑营养不良（STGD3；STGD3；600110）或来自6q连锁多代家庭的被诊断患有进行性双焦点脉络膜视网膜萎缩（600790）或北卡罗来纳州黄斑营养不良（136550）的患者。
▼ 动物模型
Olivier et al.（2021）产生了敲除Impg1或Impg2的青鳉鱼（607056）。与对照鱼相比，两组变形视网膜都显示出光感受器形态的显着改变，杆状光感受器外节长度减少了约 20%，视锥细胞光感受器外节长度减少了 90%。作者得出结论，Impg1 和 Impg2 对于正确的光感受器形态都是必需的。
▼ 等位基因变异体（9个精选例子）：
.0001 黄斑营养不良，卵黄样，4
IMPG1、LEU238ARG
常染色体显性遗传性卵黄状黄斑营养不良（VMD4；VMD4；616151），2 篇法语和 1 篇西班牙语，Manes et al.（2013）鉴定出 IMPG1 基因外显子 7 中 c.713T-G 颠换的杂合性，导致保守残基处由 leu238 变为 pro（L238P）在 N 端 SEA1 域的起始处。该突变在所有 3 个家族中随疾病分离，并且在公共 SNP 数据库或 114 个种族匹配的对照中均未发现。单倍型分析表明，所有受影响的个体均具有 IMPG1、D6S456 和 D6S1589 侧翼 2 个标记的相同等位基因，表明这 3 个家族可能有远亲关系。
.0002 黄斑营养不良，卵黄样，4
IMPG1、ARG507TER
法国一对患有卵黄样黄斑营养不良的兄妹（VMD4；616151），Manes et al.（2013）鉴定了 IMPG1 基因外显子 13 中 c.1519C-T 转变的复合杂合性，导致 arg507-to-ter（R507X） 取代，以及 c.461T-C 转变在外显子3中，产生leu154-to-pro（L154P; 602870.0003）在保守残基处的取代。在公共SNP数据库中未发现L154P突变，在Exome Variant Server数据库中以低频率（1/13,006等位基因）发现R507X突变。同胞们的无症状父亲携带无义突变；无法从他们已故的母亲身上获取 DNA。此外，4名无症状儿童的其中一种突变为杂合子：经检查，姐姐的儿子携带L154P错义突变，鼻旁凹内段和外段之间的连线有轻微缺损。左眼，而她的女儿携带 R507X 无义突变，眼底检查正常。
.0003 黄斑营养不良，卵黄样，4
IMPG1、LEU154PRO（rs713993047）
探讨卵黄样黄斑营养不良（VMD4；616151），Manes 等人（2013），参见 602870.0002。
Gupta等人（2021）在一名患有VMD的25岁女性中鉴定出IMPG1基因中先前报道的L154P突变（c.461C-T）的杂合性。她还在ABCA4基因（601691）中携带了意义不明的剪接变异和错义变异。她的父亲被诊断患有中心性浆液性脉络膜视网膜病变，也是 IMPG1 变异杂合子；他没有表现出 VMD 的结果，表明外显不完全。作者表示，千人基因组计划、EVS 和 gnomAD 数据库显示，该变体总体上的次要等位基因频率为 0.00004118，在欧洲非芬兰人群中的次要等位基因频率为 0.00008071。作者指出，第二个 IMPG1 突变可能存在于未测序的深层内含子或启动子区域。
.0004 黄斑营养不良，卵黄样，4
IMPG1、IVS7DS、GT、+1
意大利近亲家庭的一对兄妹患有卵黄样黄斑营养不良（VMD4；616151），Manes et al.（2013）鉴定了 IMPG1 基因内含子 7 中 c.807+1G-T 颠换的纯合性。在公共 SNP 数据库中未发现该突变。纯合同胞表现出黄斑以及额外的多灶性卵黄状沉积物。对他们无症状的父母进行眼底检查，他们的突变是杂合的，发现两人的黄斑外都有微小的卵黄状沉积物。
.0005 黄斑营养不良，卵黄样，4
IMPG1、IVS7DS、GA、+5
一名土耳其男孩（家庭11-151）患有卵黄状黄斑营养不良（VMD4；616151），Brandl et al.（2017）在IMPG1基因的内含子7中鉴定出剪接突变（c.807+5G-A）的纯合性，预计将削弱供体剪接位点20%。对转染 HEK293 细胞的分析揭示了异常的前 mRNA 剪接，大约一半转录物中的外显子 7 被跳过，产生了 194 bp 的产物以及对照中发现的 335 bp 的产物。此外，在用突变构建体转染的细胞中观察到了一条来源不明的微弱的 270 bp 条带。先证者未受影响的父母具有完全的视力并且在多模态视网膜成像中没有异常发现，他们的突变是杂合的。
.0006 色素性视网膜炎 91
IMPG1、LEU579PRO
荷兰一个第四代大家族的受影响成员患有色素性视网膜炎，显示早期黄斑受累（RP91；153870），最初由 Deutman（1974）报道并诊断为良性同心性黄斑营养不良，van Lith-Verhoeven 等人（2004）鉴定出 IMPG1 基因外显子 13 中 c.1866T-C 转变的杂合性，产生 leu579 -to-pro（L579P）替代。该突变与家族中的疾病完全分离，并且在 190 名对照中未发现。
Olivier等（2021）重新检查了Deutman（1974）最初报道的荷兰家族的10名受影响家庭成员（家族L），并将诊断修正为黄斑受累相对早期的RP。Olivier et al.（2021）指出，该突变是IMPG1中的c.1736T-C转换（c.1736T-C，NM_001563），并且L579P变体在gnomAD数据库中不存在。
.0007 色素性视网膜炎 91
黄斑营养不良，卵黄样，4，包括
IMPG1、IVS23DS、GA、+1
色素性视网膜炎 91
一个4代法国大家庭（A家庭）和一名49岁西班牙女性（C家庭）的受影响成员患有色素性视网膜炎（RP91；153870），Olivier et al.（2021）鉴定了IMPG1基因内含子13的剪接突变（c.1824+1G-A，NM_001563）的杂合性。该突变与法国家族中的疾病完全分离，存在于 6 名患有 RP 严重程度从轻度到重度不等的受影响个体中，以及被指定为“临床前”的最年轻一代中的 4 名无症状携带者中，这些人严重患有 RP。眼底检查正常，但影像学检查显示异常。该西班牙先证者的无症状 70 岁母亲也检测到了这种变异，她在眼底镜检查中发现黄斑部有坚硬的玻璃膜疣样沉积物，但没有接受其他眼部影像学检查。gnomAD 数据库中报道该变异的次要等位基因频率较低（1/241,072）。
卵黄样黄斑营养不良 4
一名47岁法国女性（B族）患有卵黄样黄斑营养不良（VMD4；616151），Olivier et al.（2021）鉴定了IMPG1基因中c.1824+1G-A剪接突变的杂合性。先证者视力下降，眼底镜检查可见典型的卵黄样病变；眼相干断层扫描显示右侧有高反射沉积物，左侧有不活跃的脉络膜新生血管，视网膜电图显示保留的杆状反应和锥状反应，眼电图上的阿登比正常。她的两个姐妹，年龄分别为 45 岁和 50 ，是该变异体的无症状携带者，眼底镜检查正常；其他眼科研究尚未报道。他们70岁的母亲患有“弱视”，也携带这种变异病毒。没有其他临床细节。
.0008 黄斑营养不良，卵黄样，4
IMPG1、SER320ARG
2对来自无血缘关系的英国家庭（家庭F和G）的母女患有卵黄样黄斑营养不良（VMD4；616151），Olivier et al.（2021）鉴定出IMPG1基因中c.960T-A颠换（c.960T-A, NM_001563）的杂合性，导致ser320到arg（S320R）的取代。gnomAD 数据库中不存在该变体。F 家庭无症状 58 岁母亲的眼底镜检查显示视网膜下段有骨针色素沉着，眼相干断层扫描显示周边视网膜外层变薄；她被诊断患有色素性视网膜炎。
.0009 色素性视网膜炎 91
IMPG1、LEU613PRO
法国一个3代家族（E家族）患有色素性视网膜炎（RP91；153870），Olivier et al.（2021）鉴定了IMPG1基因中c.1838T-C转换（c.1838T-C，NM_001563）的杂合性，导致leu613到pro（L613P）的取代。gnomAD 数据库中不存在该变体。这位 68 岁先证者的 72 岁受影响的妹妹也携带该变异，他的无症状 40 岁儿子也携带该变异，儿子的眼底镜检查正常，但黄斑部显示稍不明显的椭圆体区。眼部相干断层扫描周边；其他眼部检查未见报道。
