林奇综合症2; LYNCH2

结直肠癌，遗传性非息肉病，2 型；HNPCC2
结肠癌，家族性非息肉病，2 型；FCC2
COCA2

此处使用数字符号（#）是因为 Lynch 综合征 2（LYNCH2）又称遗传性非息肉病性结直肠癌 2 型（HNPCC2），是由染色体 3p22 MLH1 基因（120436）杂合突变引起的。

有关林奇综合征的一般表型描述和遗传异质性的讨论，请参阅 120435。

▼ 临床特征

Barrow 等人（2008）分析了 121 个经基因证实患有 Lynch 综合征的家庭中 70 岁时结直肠癌的累积终生发病率。51个家系有MLH1突变，59个家系有MSH2（609309）突变，11个家系有MSH6（600678）突变。第一项分析通过将突变携带者状态分配给一部分未受影响、未经测试的家庭成员来纠正确定偏差。在第一项分析中，突变携带者到 70 岁时患结直肠癌的总体累积风险为 50.4%（男性为 54.3%，女性为 46.3%）。携带 MLH1、MSH2 和 MSH6 突变的男性的风险分别为 57.9%、53.6% 和 36.2%，而女性的风险分别为 50.2%、47.7% 和 18.3%。女性突变携带者到 70 岁时子宫内膜癌的累积发病率为 28.2%。在仅包括经证实的突变携带者的第二次分析中，结直肠癌的总体风险增加至 74.5%（男性为 78.4%，女性为 70.8%）。在第二项分析中，MLH1、MSH2 和 MSH6 突变的男性在 70 岁时患结直肠癌的累积风险分别为 75.4%、83.1% 和 55.6%。女性发生 MLH1、MSH2 和 MSH6 突变的累积风险分别为 76.9%、72.6% 和 31.4%。所有突变携带者结直肠癌后的累积 5 年和 10 年生存率分别为 56.2% 和 50.0%。突变或性别的 5 年生存率没有差异。

Clyne等人（2009）报道了一个患有Lynch综合征的白种人家族以及一些相对不寻常的癌症，这些癌症与MLH1基因（G67E；G67E；120436.0029）。该男性先证者在三十岁时患上乳腺癌和大腿平滑肌肉瘤，在四十岁时患上结肠癌，在五岁时患上前列腺癌。他的祖父和两个叔叔在四十多岁的时候患上了结直肠癌。先证者的父亲在 47 岁时患有食道癌。G67E 突变携带者的其他不常见肿瘤包括宫颈腺鳞癌、少突胶质细胞瘤和前列腺癌。

Kastrinos等人（2009）在一项基于美国人群的回顾性研究中发现，55个MLH1突变家庭中有13例胰腺癌病例，与美国普通人群相比，MLH1突变携带者的风险比为7.5。作者得出结论，胰腺癌是 HNPCC 的一个组成部分。

▼ 测绘

Lindblom et al.（1993）利用 RFLP 和微卫星标记对 3 个 HNPCC 家族进行连锁分析，证明了与 3p23-p21 的连锁。研究中纳入了每个家族 1 个肿瘤的肿瘤 DNA，以寻找与肿瘤发展相关的重排。对于 20 个不同染色体使用的任何信息标记，没有一个结肠肿瘤表现出杂合性丢失（LOH）。然而，在检测到与 3p 的连锁后，Lindblom 等人（1993）观察到位于 3p 上的几个二核苷酸标记的条带增加。在许多染色体上用标记观察到带的增加。

Tannergard等人（1994）利用19个二核苷酸标记和对2个与3p23-p21相关的疾病家族进行单倍型分析，将HNPCC2基因特异性定位于3p23-p21.3。

1984 年至 1994 年间，芬兰进行了广泛的临床和系谱研究，确定了大约 40 个遗传性非息肉病结直肠家族，符合国际公认的该疾病标准。Nystrom-Lahti 等人（1994）重点研究了其中的 18 个家族。由于在芬兰家庭中尚未发现 2p 连锁的令人信服的证据，因此研究了拟议基因座在 3p 上的作用。生活在芬兰不同地区的 18 个看似毫无血缘关系的家庭中，有 11 个可以从家谱上追溯到一个小地理区域内至少 13 代人的共同祖先。在 9 个家族中进行了连锁研究，揭示了 8 个家族与 3p 上的标记有决定性或可能的连锁关系。在这 8 个家族中，有 5 个家族具有共同的祖先。通过分析“连锁”家族中的重组，第二个 HNPCC 基因座被分配到标记基因座 D3S1561 和 D3S1298 之间 1-cM 的间隔。HNPCC 基因座周围 10 cM 的单倍型在 5 个具有共同祖先的家系中保守，并且存在于另外 2 个无法进行连锁分析的家族中。结果表明存在广泛的单一祖先突变。

▼ 分子遗传学

MLH1 到 3p21 的定位引起了人们的兴趣，因为该区域的标记与几个家族的遗传性非息肉病性结肠癌有关（Lindblom 等，1993）。为了寻找 MLH1 基因的突变，Papadopoulos 等人（1994）对类淋巴母细胞 RNA 进行了 RT-PCR 分析，并直接对 10 个与 3p 标记连锁的 HNPCC 家族中的基因编码区进行了测序。来自 7 个芬兰血统的所有受影响个体都表现出密码子 578 至 632 的杂合缺失。这 7 个血统中的 5 个血统的起源可以追溯到共同的祖先，并且在其他 2 个血统中存在相同的假定缺陷支持“创始人”对芬兰人群中许多 HNPCC 病例的影响”。发现密码子 578 至 632 构成单个外显子，该外显子从 7 个亲属的 1 个等位基因中删除。该外显子编码在酵母 MLH1 的相同位置发现的几个高度保守的氨基酸。在另一个3p连锁家族中，Papadopoulos等人（1994）观察到从密码子727的第一个位置开始的4核苷酸缺失，并产生移码，新的终止密码子位于下游166个核苷酸。结果，MLH1 C 端的 19 个氨基酸被 53 个不同的氨基酸取代，其中一些氨基酸通常由 3 引物非翻译区的核苷酸编码。另一种则在密码子 755 和 756 之间插入了 4 个核苷酸。这种插入导致了开放解读码组的移码和扩展，包括正常终止密码子下游的 99 个核苷酸。一种细胞系的 252 号密码子显示从 TCA 转换为 TAA，导致丝氨酸转换为终止子（S152X；120436.0001）。

同时且孤立地，Bronner 等人（1994）同样以对应到 3p 的 HNPCC 形式暗示了人类 MutL 同源物 MLH1。在1染色体3连锁HNPCC家族中，他们在受影响个体中表现出杂合错义突变（S44F；120436.0002）。

Hemminki et al.（1994）指出，体外研究表明，DNA MMR 基因突变的杂合性与纯合性不同，不会影响错配修复。Hemminki 等人（1994）证明，在来自 HNPCC 表型与 MLH1 共分离的家族成员的肿瘤中，3p 上 MLH1 基因内部或邻近的标记杂合性丢失是非随机发生的。在每一个信息丰富的案例中，缺失都会影响野生型等位基因。这些结果表明 DNA MMR 基因与肿瘤抑制基因相似，需要 2 次命中才能产生表型效应。

Hamilton等人（1995）发现一名遗传性结肠癌患者（家族14）携带MLH1基因杂合突变（120436.0003）。该患者为一名 39 岁男性，30 岁时患上升结肠和横结肠腺癌，32 岁时患上降结肠腺瘤，33 岁时患上乙状结肠腺癌，33 岁时患上回肠腺癌。如输尿管移行细胞癌。33岁时，他被查出患有胶质母细胞瘤。

Bapat等人（1999）在33个符合西奈山家族性结直肠癌标准的病例/家庭中筛查了MSH2和MLH1基因的种系突变，其中只有14个符合更严格的阿姆斯特丹标准。在 14 个阿姆斯特丹标准家族中的 8 个和其余 19 个家族中的 5 个中发现了突变，其中 3 个具有 Muir-Torre 综合征的特征（158320）。在来自具有 MSH2 和 MLH1 突变的个体的 18 例结直肠癌中，有 16 例检测到高水平的微卫星不稳定性（MSI），而在未检测到突变的个体的结直肠癌中（21 例中的 1 例）则很少检测到高水平的微卫星不稳定性（MSI）。存在种系突变的家庭中，有一些个体年龄较小且患有多种肿瘤。作者建议，结直肠癌家族标准需要修订，以更准确地识别那些将从 MSH2 和 MLH1 突变分析中受益的人。

Jager等人（1997）报告了基于丹麦HNPCC登记册的研究，该登记册包括28个满足阿姆斯特丹标准的家庭（Vasen等人，1991）：即，（1）家庭应表现出3例经组织学证实的结直肠癌病例，其中至少1人在50岁之前确诊；（2）2代中有受影响个体，其中1人与另外2人为一级亲属；（3）排除家族性腺瘤性息肉病。在这项研究中，Jager等人（1997）在大约25%的亲属中发现了MLH1基因的内含子14创始人突变（120436.0007），并表明它与以结肠外频率高度降低为特征的减毒HNPCC表型相关。肿瘤。该突变是 7 bp 删除和 4 bp 插入的组合，“沉默了突变的等位基因”，即不表达。肿瘤表现出微卫星不稳定性，并且普遍存在野生型 MLH1 等位基因的丢失。Jager等人（1997）提出，该突变导致较温和的表型，因为突变的MLH1蛋白被阻止对错配修复系统的协同作用发挥显性负效应。

Cunningham等人（2001）分析了DNA错配修复基因的体细胞和种系突变，以阐明结直肠癌中失活的发生率和机制。他们检查了 257 名未经选择的转诊接受结直肠癌切除术的患者，以寻找 DNA MMR 缺陷的证据。通过测试肿瘤是否存在 MLH1、MSH2 和 MSH6 蛋白表达以及微卫星不稳定性来评估 MMR 状态。在 257 名患者中，51 名（20%）有 MMR 缺陷的证据，表明 MSI 水平较高，并且缺乏 MLH1（48 名患者）或 MSH2（3 名患者）。所有 3 名缺乏 MSH2 的患者以及 1 名缺乏 MLH1 的患者也表现出缺乏 MSH6。对51例错配修复缺陷患者的DNA序列分析发现7个种系突变：4个MLH1突变（2个截短，2个错义），3个MSH2突变（全部截短）。257 名患者中有 225 名有详细的家族史。在 7 例存在种系突变的患者中，只有 3 例有与 HNPCC 一致的家族史。其余患有 MMR 缺陷肿瘤的患者中，有 8 名存在 MLH1 体细胞突变。此外，在可供研究的 42 个 MLH1 阴性病例中，有 37 个（88%）存在 MLH1 基因启动子的高甲基化，并且在所有表现出高水平 MSI 的肿瘤中，这些肿瘤显示 MLH1 表达缺失，但没有检测到 MLH1 突变。结果表明，虽然在未经选择的结直肠癌切除患者中大约有 20% 出现 DNA MMR 缺陷，但由于 MMR 途径突变而导致的遗传性结直肠癌仅占患者的一小部分。在 257 名患者中，只有 5 名患者（1.9%）似乎有明确的 MMR 遗传缺陷证据。MLH1 启动子高甲基化的表观遗传（非遗传）机制似乎是大多数其余肿瘤以 DNA MMR 缺陷为特征的患者的原因。

在遗传性非息肉病性结直肠癌中，MSH2（609309）检测到的突变很大一部分属于错义类型；这些可能代表有害的序列变化或无害的多态性。为了确定这种序列变化是否可以解释为致病性，Cravo et al.（2002）调查了10个有结直肠癌病史的葡萄牙家庭，在先证者中检测到MSH2或MLH1的错义或剪接位点突变。在大多数家庭中，没有明确的证据表明错义突变或剪接位点突变与患结直肠癌的风险增加有因果关系。作者建议，对此类突变事件的解释应非常谨慎。

▼ 基因型/表型相关性

林奇综合征中的 MSH2 与 MLH1 突变

根据阿姆斯特丹标准诊断 HNPCC 的家庭中，约 35% 似乎不存在 DNA 错配修复基因突变。Scott et al.（2001）提供了来自大量 HNPCC 家庭的数据。他们发现携带 MSH2 种系变化的家族和携带 MLH1 突变的家族之间存在细微的差异。此外，突变阳性组（MSH2和MLH1组合）家系与突变阴性组家系之间也存在差异。本研究确定的主要发现主要集中在突变阳性家族和突变阴性家族之间观察到的结肠外疾病概况。乳腺癌在 MSH2 突变阳性组中并未显着过高，但在 MLH1 突变阳性组和突变阴性组中过高。前列腺癌在突变阳性组中的比例并未过高，但在突变阴性组中的比例过高。在结直肠癌诊断年龄方面，MSH2突变阳性组和MLH1突变阳性组之间没有差异，但两者与突变阴性组之间存在显着差异。

Van der Post等（2010）采用问卷调查的方式对95个HNPCC家系进行了泌尿生殖系统癌症的风险调查，其中26个有MLH1突变，43个有MSH2突变，26个有MSH6（600678）突变。来自19个家族的21名患者（90%男性）被诊断为膀胱癌：15名MSH2突变，4名MSH6突变，2名MLH1突变。与荷兰普通人群相比，所有突变携带者和一级亲属的相对风险男性为 4.2，女性为 2.2。男性MSH2突变携带者及其男性一级亲属的风险最高，到70岁时，膀胱癌的累积风险为12.3%，上尿路癌的累积风险为5.9%。男性 MLH1 突变携带者及其男性一级亲属到 70 岁时患膀胱癌和上尿路癌的累积风险分别为 10.8% 和 4.8%。 Van der Post 等（2010）得出结论，林奇综合征患者，特别是那些携带 MSH2 突变的人，患尿路癌的风险增加，这可能需要监测。

▼ 群体遗传学

Tang等人（2009）在一项基于人群的调查中，在93个台湾HNPCC家庭中的61个（66%）中发现了MLH1或MSH2基因的致病性突变或缺失。42个家系存在MLH1突变，其中13个家系为R265C突变（120436.0030），5个家系为3bp缺失（1846delAAG；120436.0018）。其中 13 个 MLH1 突变是新的，还发现了 6 个大的 MLH1 缺失。其中一个家族携带 MSH2 和 MLH1 突变。

Dowty等（2013）在对166个MLH1突变携带家庭进行的基于登记和人群的调查中估计，男性携带者患结直肠癌的累积风险为34%（25-50%），男性携带者患结直肠癌的累积风险为36%（25）。 -51%）对于70岁以下的女性携带者。子宫内膜癌的风险为18%（9.1-34%）。个体风险存在很大的异质性，这可能是由于其他遗传改变或环境因素造成的。与 MLH1 突变家族相比，MSH2 突变家族的肠外癌症数量几乎是 MLH1 突变家族的两倍。