SPG11 囊泡转移结合，SPATACSIN; SPG11
SPATACSIN
KIAA1840
FLJ21439
HGNC 批准的基因符号：SPG11
细胞遗传学定位：15q21.1 基因组坐标（GRCh38）：15:44,562,696-44,663,662（来自 NCBI）
▼ 说明
SPG11 基因编码 spatacsin，一种在神经元轴突生长、功能和细胞内货物运输中发挥作用的蛋白质（Perez-Branguli 等人总结，2014）。
▼ 克隆与表达
Nagase 等人（2001）通过对从大小分级的胎脑 cDNA 文库中获得的克隆进行测序，克隆了 KIAA1840。推导的蛋白质含有1,437个氨基酸。RT-PCR ELISA 检测到在所有组织和所检查的特定脑区域中有中等表达，其中肝脏中表达最高，其次是脑和卵巢。
Ste非血管炎性蛋白等人（2007）证明，全长8-kb SPG11转录物编码了一个由2,443个氨基酸组成的预测蛋白，他们将其命名为spatacsin，以“胼胝体薄或萎缩痉挛综合征蛋白”命名。人 SPG11 与狗的同源蛋白有 85% 的同一性，与老鼠的同源性为 76%，与大鼠的同源性为 73%。Spatacsin 蛋白包含 4 个假定的跨膜结构域，表明该蛋白可能是受体或转运蛋白，以及亮氨酸拉链和卷曲螺旋结构域。由于与残基 2104 和 2381 之间的共有序列有 22% 的同一性，它被归入芳香族化合物双加氧酶超家族。 SPG11 基因在神经系统中广泛表达，但在小脑、大脑皮层、海马体和松果体中表达最为显着。COS-7 细胞中 GFP 融合蛋白的过度表达表现出弥漫性和网状的胞质和核周分布，有时也存在于细胞核中。在成人大脑的所有结构中至少检测到 3 个替代转录本。大鼠大脑中的mRNA原位杂交检测到新生大鼠中没有表达，但在成年大鼠的整个大脑中发现表达。
Perez-Branguli 等人（2014）发现 SPG11 基因在整个胚胎发育过程中以及成年大脑中的人类和小鼠皮层投射神经元中表达。Spg11 在小鼠皮层神经元和人类神经元的轴突和树突状突起以及点状胞浆模式中表达。
▼ 基因结构
Ste非血管性蛋白等（2007）确定SPG11基因含有40个外显子，跨度101 kb。
▼ 测绘
Ste非炎性蛋白等（2007）通过基因组序列分析将SPG11基因定位到染色体15q21.1。
▼ 基因功能
Slabicki等（2010）通过对HeLa细胞进行免疫沉淀分析，发现KIAA0415（613653）存在于含有SPG11、SPG15（270700）、C20ORF29（AP5S1；614824）、DKFZp761E198（614367）。HeLa 细胞中 KIAA0415、C20ORF29 或 SPG15 的敲低会减少测试底物中的同源重组，而 SPG11 或 DKFZp761E198 的敲低则没有效果。
▼ 分子遗传学
痉挛性截瘫 11，常染色体隐性遗传
11个常染色体隐性遗传性胼胝体薄型痉挛性截瘫家系（SPG11；604360），Ste血管非炎性蛋白等（2007）在spatacsin基因中发现了10种不同的突变（参见例如610844.0001-610844.0004；610844.0011-610844.0013）。这些突变要么是无意义的，要么是插入或缺失导致移码，表明存在功能丧失机制。
Del Bo等人（2007）在SPG11基因中发现了一个纯合突变（733delAT；610844.0004），患有常染色体隐性遗传 SPG11 的 27 岁意大利异性同卵双胞胎。
Hehr et al.(2007)在9个与SPG11无关的家族中，在纯合或复合杂合状态的SPG11基因中鉴定出11种不同的突变，其中包括10种新突变（参见例如610844.0005-610844.0006）。其中四个家庭是近亲结婚，其中包括 Olmez 等人（2006）最初报道的 3 个土耳其家庭。突变分布在整个spatacsin基因中，没有明显的聚集性。
Bauer等（2009）利用高分辨率比较基因组杂交（HRCGH）技术鉴定了3名SPG11患者的SPG11基因缺失，通过基因测序仅鉴定出1个突变的SPG11等位基因。HRCGH 分析表明所有 3 名患者均存在杂合基因组缺失；然而，定量 PCR 仅证实 1 名患者存在 8.23 kb 缺失。8.23-kb 的缺失导致外显子 31 至 34 丢失，并且在先证者受影响的姐妹和未受影响的父亲中也发现了这种情况。兄妹俩的临床特征与点突变患者没有差异。
Perez-Branguli 等人（2014）发现，与对照组相比，来自 2 名 SPG11 患者多能干细胞的神经元培养物显示神经炎复杂性显着降低，轴突生长严重受损。小鼠皮质神经元中 Spg11 的敲低导致神经突长度和复杂性的减少，这与乙酰化稳定微管蛋白的减少相关。小鼠大脑研究表明，Spg11与囊泡标记物VAMP2（185881）和突触前标记物SNAP25（600322）共定位，这与在突触小泡中的作用一致。小鼠神经元中 Spg11 的敲低会导致神经突中突触小泡的减少，并破坏顺行轴突运输。SPG11患者来源的神经元在顺行轴突运输方面表现出类似的缺陷，以及神经突内大量的包涵体、膜环绕结构和液泡，表明膜细胞器运输的改变。研究结果表明轴突功能障碍是该疾病的根源。
青少年肌萎缩侧索硬化症 5
在 10 个无关家庭的受影响成员中，患有常染色体隐性遗传青少年发病的肌萎缩侧索硬化症 5（ALS5；602099），Orlacchio et al.（2010）鉴定了SPG11基因中的纯合或复合杂合突变（参见例如610844.0003-610844.0004、610844.0010-610844.0013）。所有家庭都是近亲且具有不同的种族背景，包括意大利人、日本人、土耳其人、巴西人和加拿大人。大多数突变都会产生截短的蛋白质，并且所鉴定的 12 种不同突变中，除 1 种外，所有突变均先前在痉挛性截瘫患者中报告过-11。然而，Orlacchio等人（2010）报道的患者表型略有不同，即没有认知障碍、胼胝体薄和眼部异常。此外，大多数ALS5患者都有延髓症状。1例患者尸检显示典型的ALS病理特征，包括小锥体、前角大运动神经元缺失和前外侧柱大有髓纤维缺失。其余神经元表现为中心色素溶解、色素变性和圆形透明包涵体；没有观察到布尼纳小体。没有进行变异的功能研究和患者细胞的研究。这10个患有ALS5的家庭是从接受SPG11基因测序的25个家庭中确定的，占家庭的40%。Orlacchio et al.（2010）没有推测为什么相同的突变导致与 ALS 比 SPG 更一致的稍微不同的表型，但指出 ALS 和 SPG 中轴突受累的共同发现表明这两种疾病存在共同的病理途径。研究结果扩大了与 SPG11 基因突变相关的表型，包括具有长期生存的常染色体隐性青少年 ALS。
腓骨肌萎缩症 2X 型
12个无亲属关系的常染色体隐性轴索夏科-马里-图思病2X型（CMT2X；616668），Montecchiani et al.（2016）鉴定了 SPG11 基因中的 15 个不同的双等位基因突变（参见，例如 610844.0001-610844.0003；610844.0014-610844.0015）。此前已报道有 13 种突变是 SPG11 或 ALS5 的致病因素；2个突变是新颖的。Montecchiani et al.（2016）指出，相同的突变可以导致不同的表型，这表明 SPG11 突变的基因型/表型相关性通常是不可预测的。除 1 种突变外，所有突变均预计会导致蛋白质截短并丧失功能；没有进行变体的功能研究。通过连锁分析和候选基因测序相结合发现的突变与家族中的疾病分开。这些家庭具有不同的种族血统，包括意大利、巴西、加拿大、英国、伊朗和日本。
▼ 等位基因变异体（15个选例）：
.0001 痉挛性截瘫 11，常染色体隐性遗传
夏科-马里-图斯病，轴突，2X 型，包括
SPG11、ARG2034TER
Ste血管非炎性蛋白等（2007）在3个北非近亲中发现SPG11基因第32号外显子出现纯合6100C-T转变，导致arg2034-to-stop取代（R2034X），与胼胝体薄的痉挛性截瘫（SPG11；604360）。如果不快速降解，预测的蛋白质将被截断为正常大小的 27%。
Boukhris 等人（2008）在 2 个阿拉伯裔突尼斯家庭的 SPG11 受影响成员中发现了纯合 R2034X 突变。
3名同胞，父母为意大利近亲（RM-888家族）所生，患有轴索夏科-马里-图思病2X型（CMT2X；Montecchiani et al.（2016）鉴定出SPG11基因中的复合杂合突变：R2034X和外显子36（c.6632dupG; 616668）中的1-bp重复 610844.0014），导致移码和提前终止（Pro2212fsTer5）。通过连锁分析和候选基因测序发现的突变与该家族中的疾病分离，并且在 300 个对照染色体中未发现。没有进行变体的功能研究。
.0002 痉挛性截瘫 11，常染色体隐性遗传
夏科-马里-图斯病，轴突，2X 型，包括
SPG11、5-BP DEL、529ATATT
Ste血管非炎性蛋白等（2007）在2个葡萄牙家系中发现SPG11基因第3外显子529_533delATATT有5-bp缺失，纯合性分离为胼胝体薄型痉挛性截瘫（SPG11；604360）。该突变预计会导致移码，并在氨基酸残基 179（I177_I178delfsX）提前终止。
3名意大利同胞（RM-801家族）患有轴突腓骨肌萎缩症2X型（CMT2X；616668），Montecchiani et al.（2016）鉴定了 SPG11 基因中的复合杂合突变：c.529_533delATATT，预计会导致移码和提前终止（Ile177SerfsTer2），以及 SPG11 外显子 3 中的 c.592C-T 转变基因，导致 gln198-to-ter 取代（Q198X; 610844.0015）。患者还存在胼胝体薄和轻度认知障碍。通过连锁分析和候选基因测序发现的突变与该家族中的疾病分离，并且在 300 个对照染色体中未发现。没有进行变体的功能研究。
.0003 痉挛性截瘫 11，常染色体隐性遗传
肌萎缩侧索硬化症 5，青少年，包括
夏科-马里-图斯病，轴突，2X 型，包括
SPG11、GLN40TER
Ste血管非炎性蛋白等（2007）在一对以色列近亲兄妹中发现胼胝体薄型痉挛性截瘫（SPG11；604360）与SPG11基因外显子1中的纯合118C-T转换相关，导致gln40（Q40X）蛋白提前终止。
2 姐妹，父母为意大利近亲（家庭 RM306）所生，患有常染色体隐性遗传青少年肌萎缩侧索硬化症 5（ALS5；Orlacchio et al.（2010）在 SPG11 基因中鉴定出复合杂合截断突变：Q40X 和外显子 2 中的 c.267G-A 转换，导致 trp89-to-ter 取代（W89X; 610844.0010）。没有进行变异的功能研究和患者细胞的研究。
2名同胞，父母为意大利近亲（RM-626家族）所生，患有轴突腓骨肌萎缩症2X型（CMT2X；616668），Montecchiani et al.（2016）在SPG11基因中发现了一个纯合的Q40X突变。没有对该变体进行功能研究。
.0004 痉挛性截瘫 11，常染色体隐性遗传
肌萎缩侧索硬化症 5，青少年，包括
SPG11、2-BP DEL、733AT
27岁意大利异性同卵双胞胎，患有常染色体隐性遗传性痉挛性截瘫-11（SPG11; 604360），Del Bo et al.（2007）在SPG11基因的外显子4中发现了一个纯合的2-bp缺失（733delAT），导致密码子247发生移码和提前终止。同胞们在年龄分别为 12 岁和 15 岁。该疾病进展迅速，导致痉挛性截瘫、构音障碍和周围神经病变。两人都二十出头，坐轮椅。脑部 MRI 显示两个同胞的胼胝体变薄，皮质萎缩。父母双方身体健康，来自西西里岛的同一个小镇，但否认有近亲关系。
Hehr et al.（2007）在一名西班牙 SPG11 患者中鉴定出 733delAT 突变和 1-bp 插入（2472insT; SPG11 基因外显子 14 的 610844.0005），导致移码和提前终止。
Boukhris 等人（2008）在 3 个阿拉伯裔突尼斯家庭的 SPG11 受影响成员中发现了纯合 733delAT 突变。
Ste血管非炎性蛋白等（2007）在2名患有痉挛性截瘫的法国同胞（FSP117家族）的11例SPG11基因中发现了复合杂合突变：外显子4中的2-bp缺失（c.733_734delAT），预测导致移码和提前终止（Met245ValfsTer）和R1992X（610844.0011）。
2名日本同胞，近亲父母所生（家族TK005），患有常染色体隐性遗传青少年肌萎缩侧索硬化症5（ALS5；602099），Orlacchio et al.（2010）鉴定了SPG11基因中R1992X和c.733_734delAT突变的复合杂合性。没有进行变异的功能研究和患者细胞的研究。
.0005 痉挛性截瘫 11，常染色体隐性遗传
SPG11，1-BP INS，2472T
讨论在常染色体隐性遗传性痉挛性截瘫11（SPG11；SPG11；Hehr 等人（2007 年），参见 604360），参见 610844.0004。
.0006 痉挛性截瘫 11，常染色体隐性遗传
SPG11、IVS2DS、GC、+1
患有常染色体隐性遗传性痉挛性截瘫-11（SPG11；SPG11；604360），Hehr et al.（2007）在 SPG11 基因内含子 2 的供体剪接位点中鉴定出纯合的 G-to-C 颠换。Olmez 等人（2006）之前曾报道过该家族。
.0007 痉挛性截瘫 11，常染色体隐性遗传
SPG11、IVS39AS、GC、-1
一名48岁瑞典常染色体隐性遗传性痉挛性截瘫-11（SPG11; 604360）和中心性视网膜营养不良，Orlen et al.（2009）在SPG11基因的内含子39（7152-1G-C）中鉴定出纯合的G到C颠换，导致剪接受体位点丢失并预测丢失的功能。一名无关的41岁瑞典SPG11患者存在复合杂合性剪接位点突变，SPG11基因第30外显子发生5623C-T转变，导致gln1875-to-ter（Q1875X; 610844.0008）替代。单倍型分析表明7152-1G-C突变具有奠基者效应，该突变在216个瑞典对照染色体中的2个（1.8%）中发现。两名患者均因下肢痉挛而坐轮椅，患有手部肌萎缩、括约肌障碍、胼胝体薄以及迟发性进行性中央视网膜变性。
.0008 痉挛性截瘫 11，常染色体隐性遗传
SPG11、GLN1875TER
讨论常染色体隐性遗传性痉挛性截瘫11（SPG11；SPG11；604360）和 Orlen 等人的中央视网膜营养不良（2009），参见 610844.0007。
.0009 痉挛性截瘫 11，常染色体隐性遗传
SPG11，1-BP DUP，3067A
2 名同胞，父母为伊朗近亲所生，患有常染色体隐性遗传性痉挛性截瘫-11（SPG11；604360），Orlen等人（2009）在SPG11基因的外显子17中发现了纯合的1-bp重复（3067dupA），导致移码和提前终止。报告发布时，患者年龄分别为 14 岁和 29 岁。两人均在 3 至 4 岁时发病，但弟弟的表型较轻。姐姐因下肢痉挛坐轮椅，手部肌萎缩，学习障碍，胼胝体薄，视网膜中央变性。
.0010 肌萎缩侧索硬化症 5，青少年
SPG11、TRP89TER
讨论 SPG11 基因外显子 2 中的 c.267G-A 转变导致 trp89-to-ter（W89X） 取代，该取代在 2 名患有常染色体隐性青少年肌萎缩侧索病迁延病程的意大利姐妹的复合杂合状态中发现硬化症5（ALS5；Orlacchio 等人（2010），参见 602099），参见 610844.0003。
.0011 痉挛性截瘫 11，常染色体隐性遗传
肌萎缩侧索硬化症 5，青少年，包括
SPG11、ARG1992TER
一名法国十几岁男孩（FSP117家族）患有痉挛性截瘫-11（SPG11; 604360），Ste血管非炎性蛋白等（2007）鉴定了SPG11基因中的复合杂合突变：外显子31中的c.5974C-T转变，导致arg1992-to-ter（R1992X）取代，以及2-bp缺失（c.733_734delAT; 610844.0004）位于外显子4中，导致移码和提前终止（Met245ValfsTer）。他有一个类似的妹妹，但没有接受基因检测。
2名近亲出生的日本兄弟（TK005家族）患有迁延性常染色体隐性青少年肌萎缩侧索硬化症5型（ALS5；602099），Orlacchio et al.（2010）鉴定了SPG11基因中R1992X和c.733_734delAT突变的复合杂合性。没有进行变异的功能研究和患者细胞的研究。
.0012 痉挛性截瘫 11，常染色体隐性遗传
肌萎缩侧索硬化症 5，青少年，包括
SPG11、LEU733TER
一名男孩，父母是意大利近亲（OS家族），患有痉挛性截瘫-11（SPG11；604360），Ste血管非炎性蛋白等（2007）在SPG11基因的外显子11中鉴定出纯合的c.2198T-G颠换，导致leu733到ter（L733X）的取代。每个未受影响的亲本都是该突变的杂合子。
Orlacchio et al.（2010）在意大利近亲父母（家族 RM168）的 2 名同胞中发现了纯合 L733X 突变，患有常染色体隐性青少年肌萎缩侧索硬化症 5（ALS5；602099）。没有进行变异的功能研究和患者细胞的研究。
.0013 痉挛性截瘫 11，常染色体隐性遗传
肌萎缩侧索硬化症 5，青少年，包括
SPG11，1-BP INS，7029T
一名十几岁的女孩，父母为突尼斯近亲（FSP515家族）所生，患有痉挛性截瘫-11（SPG11；604360），Ste血管非炎性蛋白等（2007）在外显子39中鉴定出纯合的1-bp插入（c.7029_7030insT），导致移码和提前终止（Val2344CysfsTer）。
Orlacchio et al.（2010）在加拿大近亲父母（TOR015家族）的2个同胞中发现了纯合的c.7029_7030insT突变，患有常染色体隐性遗传性肌萎缩性脊髓侧索硬化症-5（ALS5；602099）。没有进行变异的功能研究和患者细胞的研究。
.0014 腓骨肌萎缩症，轴突，2X 型
SPG11，1-BP DUP，6632G
讨论 SPG11 基因外显子 36 中的 1 bp 重复（c.6632dupG），导致移码和提前终止（Pro2212fsTer5），该现象在 3 名患有轴突夏科-玛丽-图思病的同胞中以复合杂合状态发现2X型（CMT2X; 616668），Montecchiani 等人（2016），参见 610844.0001。
.0015 腓骨肌萎缩症，轴突，2X 型
SPG11、GLN198TER
讨论 SPG11 基因外显子 3 中的 c.592C-T 转变，导致 gln198-to-ter（Q198X） 取代，该取代在 3 名患有轴突腓骨肌萎缩症的同胞中以复合杂合状态发现2X（CMT2X；616668），Montecchiani 等人（2016），参见 610844.0002。
