费因戈德综合症 2；FGLDS2
FEINGOLD 综合症
短指症伴身材矮小和小头畸形
细胞遗传学定位：13q31.3 基因组坐标（GRCh38）：13:89,400,001-94,400,000
有证据表明 Feingold 综合征-2（FGLDS2）是一种涉及染色体 13q31 上 MIR17HG 基因（609415）的连续基因缺失综合征。
▼ 说明
Feingold 综合征是一种常染色体显性遗传疾病，其特征为小头畸形、肢体畸形、食管和十二指肠闭锁以及学习障碍/智力迟钝的多种组合。手部和足部异常可能包括拇指发育不全、第二和第五指的指趾畸形、并指（特征是第二和第三、第四和第五脚趾之间）以及中指骨缩短或缺失。少数患者还出现心脏和肾脏畸形、椎骨异常和耳聋（Teszas 等人总结，2006 年）。
有关 Feingold 综合征遗传异质性的讨论，请参见 FGLDS1（164280）。
▼ 临床特征
De Pontual 等人（2011）研究了 2 名女性先证者，其骨骼异常符合 Feingold 综合征的诊断：小头畸形、身材矮小和手指异常，包括短指、第二和第五指短中指、不同严重程度的拇指发育不全以及皮肤畸形。脚趾并指。两名先证者都有轻度智力障碍。他们的父亲也受到同样的影响，其中一名先证者有一个受影响的妹妹。
Muriello 等人（2019）报道了 3 名 FGLDS2 患者因 13q13.3 微缺失而产生的新临床发现。患者 1 是一名 11 岁男孩，2 岁时脑部 MRI 显示腺垂体受压。他在三岁时被诊断出生长激素缺乏症，并接受生长激素治疗，取得了一些成功。他的主动脉环和主动脉根部也有扩张。患者2和3是一名28岁的男子和他70岁的父亲。儿子有记忆和睡眠问题（诊断为发作性睡病，但后来撤回）、抑郁、手脚近端和远端指间关节挛缩以及慢性弥漫性肌肉骨骼疼痛。超声心动图显示二尖瓣主动脉瓣。他的父亲报告有终生记忆问题和阻塞性睡眠呼吸暂停。作者建议对 FGLDS2 患者进行超声心动图检查并考虑检测生长激素缺乏症。他们还指出，照顾 FGLDS2 患者的医生应该意识到情绪、记忆和睡眠问题可能是该疾病的特征。
Ganjavi 等（2014）报道了一名 18 岁患者，患有小头畸形、身材矮小、轻度认知迟缓和行为困难。面部特征包括短而倾斜的睑裂和深陷的眼睛。她的手小，中指骨短，双侧第二和第五指趾有斜指。她的脚短而宽，有拇外翻和双侧 2-3 趾并指。在青春期，她出现了严重的焦虑和强迫性思维，并伴有攻击性爆发和自残行为。阿立哌唑治疗与情绪和行为的改善相关。
▼ 细胞遗传学
De Pontual 等人（2011）对 10 名先证者进行了高分辨率 CGH 阵列，这些先证者的骨骼异常符合 Feingold 综合征的诊断（见 164280），但 MYCN 基因（164840）缺乏任何突变，其中 2 名先证者进行了高分辨率 CGH 阵列分析。他们在先证者的染色体 13q31.3 处发现了种系半合子微缺失，该微缺失在两个家族中都与疾病分离。第一个患者的缺失跨度为 2.89 Mb，包含 3 个基因：LOC144776、MIR17HG（609415）和 GPC5（602446），而第二个患者的缺失跨度为 165 kb，仅包含 MIR17HG 和 GPC5 的第一个外显子。通过搜索 DECIPHER 数据库（Firth et al., 2009），该数据库包含来自 6,000 多名患有各种疾病的个体的阵列 CGH 数据，他们鉴定了第三个先证者，该先证者具有包含整个 MIR17HG 的 180 kb 半合子 13q31.3 微缺失基因和GPC5的第一个外显子。第三名患者未被归类为 Feingold 综合征，但表现出与诊断相符的综合特征。对 3 个缺失阳性先证者的白细胞总 RNA 进行定量 RT-PCR 显示，MIR17HG 编码的所有 6 个 miRNA 的表达量相对于对照约为 50%。De Pontual et al.（2011）指出，虽然健康个体基因组数据库中列出了一些预测的 GPC5 功能丧失变异，但他们没有发现直接影响 miR17-92 簇编码的 miRNA 的结构变异或多态性。那些数据库。此外，含有 Mir17-92 簇靶向删除的小鼠表现出人类综合征的几个关键特征的表型（参见动物模型）。De Pontual et al.（2011）指出，这是导致人类综合征性发育缺陷的 miRNA 基因的第一个例子。作者指出，MIR17HG 缺失的 3 名个体均未患有胃肠道闭锁，这留下了一个问题：他们是否代表了 Feingold 综合征的真实病例，还是一种伴有身材矮小和小头畸形的新型短指畸形。
Ganjavi 等人（2014）通过阵列比较基因组杂交在 18 岁 FGLDS2 患者中鉴定出染色体 13q31.1 处存在 7.4 Mb 的微缺失。使用对应到染色体 13q31.1 的 BAC 克隆通过 FISH 确认了缺失。该缺失包括 MIR17HG 和 9 个其他基因。
▼ 动物模型
De Pontual 等人（2011）培育出定向删除单个 Mir17-92 等位基因的小鼠，这些小鼠具有存活力和生育能力，但明显小于野生型对照。对年龄和性别匹配的野生型和突变成年小鼠四肢的骨骼分析显示，杂合子动物的第五指中指骨显着缩短。突变小鼠手中的其他长骨仅比野生型小鼠稍短，并且在任何半合子小鼠中均未观察到并指现象。对突变小鼠头骨的分析显示，前后轴缩短，整体尺寸缩小，与小头畸形一致。此外，定向删除 Mir17-92 不会对发育中小鼠胚胎前肢或小鼠胚胎成纤维细胞中 Gpc5 的表达产生负面影响，这表明 Mir17-92 而不是 Gpc5 负责观察到的关键特征。半合子小鼠。
Fiori 等人（2015）描述了 miR-17-92 杂合破坏的小鼠模型的行为特征和脑神经递质水平。与野生型同窝小鼠相比，突变小鼠在发育和成年期的体重和体长都有所减少。在旷场测试中，突变型小鼠比野生型小鼠更活跃。突变小鼠在社交新颖性测试中也没有表现出对新主题的典型偏好，Fiori et al.（2015）将其解释为行为灵活性的缺陷。突变小鼠在识别熟悉的环境中是否发生空间变化方面也存在缺陷，这表明处理空间信息存在困难。此外，记忆负荷测试表明突变小鼠的记忆跨度缩短。与野生型小鼠相比，突变小鼠内侧前额叶皮质中的多巴胺含量较低，高香草酸/多巴胺比率较高，海马中的 5-HT 含量较低，5-HT/5-羟基吲哚乙酸比率较低。
