免疫缺陷 74，COVID19 相关，X 染色体连锁; IMD74
SARS-CoV-2 病毒感染导致呼吸功能不全
TLR7 缺乏症
有证据表明 COVID-19 相关免疫缺陷-74（IMD74）是由染色体 Xp22 上 TLR7 基因（300365）的半合子突变引起的。
▼ 说明
免疫缺陷-74（IMD74）是一种X染色体连锁隐性特异性免疫性疾病，其特征是感染COVID-19冠状病毒（也称为SARS-CoV-2 ssRNA冠状病毒）后出现严重呼吸功能不全。受影响的个体通常需要在 ICU 中进行机械通气才能生存。实验室研究表明免疫反应被激活，并可能显示某些值的扰动，例如 D-二聚体和纤维蛋白原增加。患者免疫细胞的体外功能研究显示，TLR7 通路信号传导受损，导致 I 型和 II 型干扰素（IFN）反应缺陷。迄今为止报告的患者没有免疫缺陷或慢性病史（van Der Made 等人的总结，2020）。
▼ 临床特征
Van der Made 等人（2020）报告了来自 2 个无关家庭（荷兰血统的家庭 1 和非洲血统的家庭 2）的 2 对成年兄弟，他们出现了与已证实的 COVID-19（SARS-CoV-2）相关的严重呼吸功能不全。感染。这些患者的年龄从21岁到32岁不等，除了一名患者有非过敏性鼻炎和另一名患者有疟疾感染史外，没有明显的病史。没有人有明显的反复感染或慢性病史。发病时的症状包括咳嗽、发烧、呼吸困难、肌痛和恶心呕吐。胸部影像学显示双侧肺实变或毛玻璃样混浊伴致密浸润。ICU 所需的所有机械通气支持；从症状出现到入住 ICU 的时间为 6 至 11 天，在 ICU 的时间为 10 至 16 天。一名患者在同时发生细菌重复感染后于 29 岁时死亡，而其他患者则幸存下来。3 名幸存者中的一名因继发性右侧气胸而再次入院。实验室研究显示白细胞计数适当增加，炎症标志物 C 反应蛋白水平增加。接受测试的两名患者的 D-二聚体和铁蛋白升高，其中一名患者的纤维蛋白原也升高。
张等人（2022）从 112 名因 COVID-19 肺炎住院的 16 岁以下儿童组成的国际队列中，确定了来自 5 个家庭的 7 名患有 IMD74 的男孩，占该地区儿童的 6% 和男孩的 9%。学习。受影响的患者均未出现过 MMR 疫苗接种不良反应，只有 1 名患者生长迟缓且有感染史，包括反复发烧、上呼吸道感染和髋部骨髓炎，并被诊断为高危人群。 IgM 综合征用 IVIG 治疗。1 人为中度肺炎，3 人为重度肺炎，3 人为危重肺炎；所有人都活了下来。对其他家庭成员的测序发现，有 2 人具有相同的 TLR7 变异基因型，一名 52 岁的舅舅患有严重的 COVID-19 肺炎，一名 8 岁的兄弟患有无症状的 SARS-CoV-2 感染。第二种情况表明外显不完全。
▼ 遗传
van der Made et al.（2020）报道的IMD74在家系中的遗传模式与X染色体连锁隐性遗传一致。
▼ 分子遗传学
van der Made 等人（2020）在来自 2 个不相关的 IMD74 家族的 4 名受影响男性中发现了 TLR7 基因的半合子突变：移码（300365.0001）和错义（V795F）；300365.0002）突变。这些突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，但在 gnomAD 数据库中不存在。在家庭 1 中，突变遗传自未受影响的母亲；没有对家庭 2 中未受影响的母亲进行研究。体外功能研究表明，与对照组相比，3 名测试患者的外周血细胞在激动剂咪喹莫特的作用下并未表现出 TLR7 表达增强。患者细胞在 TLR7 通路中显示出缺陷性激动剂诱导的 I 型 IFN 相关基因的上调，例如 IRF7（605047）、IFNB1（147640）和 ISG15（147571），与功能丧失效应一致。两名指标患者的单核细胞也显示出γ-干扰素（IFNG；147570）响应 TLR7 刺激而产生，表明 II 型 IFN 信号通路存在缺陷。然而，对白色念珠菌刺激的 IFNG 反应是完整的，显示出产生 IFNG 的正常能力。作者假设 TLR7 缺陷可能导致病毒清除受损，从而增加直接的细胞病变病毒效应和随之而来的过度炎症反应。研究结果支持 TLR7 作为 ssRNA 病毒（例如 SARS-CoV-2，可能还有 MERS-CoV 和 SARS-CoV）的识别器，并且还证明 TLR7 信号通路是 I 型和 II 型 IFN 的关键诱导剂人类对 SARS-CoV-2 的反应。
张等人（2022）在一个由 112 名因 COVID-19 肺炎住院的 16 岁以下儿童组成的国际队列中使用全外显子组或全基因组测序，确定了来自 5 个家庭的 7 名男孩（P5-P11） TLR7 变异为半合子，与 IMD74 一致。在 1,224 名患有良性 SARS-CoV-2 且未患肺炎的儿童和成人的对照人群中，没有发现这些变异。X染色体连锁TLR7缺陷见于6%的患有COVID-19肺炎的儿童和9%的男孩。这 5 个变体都是错义的（I174R、N75H、D244Y、H781L 和 L372M），并被证明会导致功能丧失。TLR7变异是从4个家庭中未受影响的母亲那里继承的，并且在第五个家庭中是从头遗传的。对其他家庭成员的测序发现，有 2 人具有相同的 TLR7 变异基因型，一名 52 岁的舅舅患有严重的 COVID-19 肺炎，一名 8 岁的兄弟患有无症状的 SARS-CoV-2 感染。第二种情况表明外显不完全。
