免疫缺陷15A；IMD15A

有证据表明免疫缺陷15A（IMD15A）是由染色体8p11上IKBKB基因（603258）杂合错义突变引起的。

IKBKB纯合突变导致更严重的免疫缺陷IMD15B（615592）。

▼ 说明

免疫缺陷15A（IMD15A）是一种常染色体显性遗传的原发性免疫缺陷病，其特征是相对较晚发病的反复呼吸道感染和淋巴细胞减少，并伴有CD4+和CD8+ T细胞的免疫激活。一名患者出现炎症性疾病并可能存在外胚层缺陷。

▼ 临床特征

Cardinez等（2018）报道了2个家系，其中先证者表现为免疫失调、T细胞和B细胞联合缺乏、炎症和上皮缺陷。第一位先证者是一名成年女性，患有反复呼吸道感染、严重非典型湿疹、符合外胚层发育不良（无圆锥齿）的牙齿异常、化脓性汗腺炎和皮下脓肿、皮肤粘膜念珠菌病和早发性白内障。该妇女的两名父母均健在，没有证据表明存在免疫缺陷或失调。她有2个孩子，年龄分别为2岁和5，均患有复发性中耳炎和鼻窦炎，但没有炎症或外胚层发育不良。对先证者和两个孩子分离的外周血单核细胞的初步细胞分析显示淋巴细胞减少。一名儿童和先证者表现出 T 细胞缺陷，另一名儿童则表现出总淋巴细胞随年龄增长而减少。淋巴细胞减少症是先证者的固定表型，在至少 7 年的观察中没有显着变化。此外，她还患有轻度低γ球蛋白血症，并且对肺炎球菌疫苗接种的特异性抗体反应有缺陷。第二个先证者是一名33岁男性，来自一个无血缘关系、地理位置偏远的家庭，自幼就有反复呼吸道感染、中耳炎、扁桃体炎病史。他在 18 岁时被发现患有低γ球蛋白血症，并在 28 岁时出现皮下脓肿。进一步检查显示支气管扩张和肝脾肿大。两个家族的先证者均表现出 CD4+ 和 CD8+ T 细胞缺陷，两个区室中的初始 T 细胞均显着减少。两者的循环滤泡辅助 T 细胞显着增加，但记忆 B 细胞显着缺乏。移行B细胞数量正常，但普遍为CD21（hi）/CD10+。一名先证者的初始 CD4+ T 细胞活化增加。第一个先证者（但第二个先证者）的循环调节性 T 细胞也显着增加。

▼ 遗传

Cardinez 等人（2018）在 IMD15A 患者中发现 IKBKB 基因杂合突变是从头发生的。

▼ 分子遗传学

Cardinez 等人（2018）在来自 2 个不相关家族的先证者中发现了 IKBKB 中相同的从头错义突变，这些先证者患有 T 细胞和 B 细胞联合缺陷以及 CD4+ 和 CD8+ T 细胞（IMD15A）免疫激活的免疫缺陷。基因（V203I; 603258.0003）。该突变改变了203位高度保守的缬氨酸，该缬氨酸至少在黑腹果蝇中是保守的，位于激酶结构域第二叶上的IKK2活性位点内，磷酸化IKB-α的N端区域（NFKBIA） ; 164008）并导致 NF-kappa-B 的激活（参见 164011）。预计突变蛋白会呈现不稳定的构象，同时保持其激酶活性，但破坏 IKK2 的四聚体相互作用。

▼ 动物模型

Cardinez et al.（2018）使用CRISPR/CAS9在小鼠Ikbkb的密码子203中设计了G到A的转变。突变等位基因被繁殖，杂合子和纯合子小鼠以预期的孟德尔比例出生。对分离的脾细胞的分析揭示了组成型 IKBA 磷酸化，并有基因剂量效应的证据：与杂合子相比，纯合突变细胞的磷酸化程度更高，无论是在基线还是刺激后至少 120 分钟。这一结果与转染结果以及先证者细胞分析相结合，证实了 V203I 突变赋予 IKK2 功能获得。这些发现与之前报道的中枢神经系统 B 细胞淋巴瘤患者体细胞突变相同突变的结果一致，其中功能的获得通过生化得到证实（Fukumura 等人，2016）。