钼辅助因子合成基因2；MOCS2
钼蝶呤合成酶; MPTS
MOCO1
HGNC 批准的基因符号：MOCS2
细胞遗传学定位：5q11.2 基因组坐标（GRCh38）：5:53,095,679-53,109,757（来自 NCBI）
▼ 说明
MOCS2基因编码参与钼辅因子（MoCo）合成的蛋白质。MoCo合成是一种古老、普遍且高度保守的途径，可导致钼的生化活化。在人体中，MoCo对于亚硫酸氧化酶（SUOX；606887）、黄嘌呤脱氢酶（XDH；607633）、醛氧化酶（AOX1; 602841）。MoCo生物合成涉及MOCS1（603707）编码的蛋白质形成前体Z，随后通过MPT合酶（MOCS2）将前体Z转化为钼蝶呤（MPT），并通过gephyrin（GPHN）将钼附着到MPT的二硫烯部分；603930）。MOCS2 是双顺反子，具有编码 MPT 合酶的 2 个子单元 MOCS2A 和 MOCS2B 的重叠 ORF（Leimkuhler et al., 2003）。
▼ 克隆与表达
在大肠杆菌中，MPT合酶由分别由MoaD和MoaE基因编码的小子单元和大子单元组成。Stallmeyer等人（1999）通过在EST数据库中搜索与MoaE相似的序列，然后筛选成人肝脏cDNA文库，克隆了人MOCS2。MOCS2转录本是双顺反子的，并在2个不同的ORF中编码MPT合酶的小和大子单元。更多 5 素 ORF 编码小子单元 MOCS2A，这是一种推导的 88 个氨基酸蛋白质，计算分子量为 9.8 kD。大子单元 MOCS2B 的 ORF 与 MOCS2A 的 ORF 重叠 77 bp，并编码推导的 188 个氨基酸的蛋白质，计算分子量为 20.8 kD。MOCS2B 及其哺乳动物同源物具有约 40 个氨基酸的 N 端延伸，这在真细菌同源物中未发现，并且该延伸代表 MOCS2A 和 MOCS2B ORF 重叠的区域。Northern 印迹分析检测到所有检查组织中 1.35 kb 转录物的可变表达。通过 SDS-PAGE 分析，体外聚合产生的 MOCS2A 和 MOCS2B 蛋白的表观分子质量分别为 10 kD 和 21 kD。
Sloan等人（1999）孤立克隆了MOCS2，他们将其命名为MOCO1。Northern 印迹分析在所有检查的组织中检测到 1.35 kb 的转录物，其中在心脏和骨骼肌中表达最高。
Hahnewald 等人（2006）使用 RT-PCR 鉴定了 2 个 MOCS2 剪接变体，其中包含决定 MOCS2A 或 MOCS2B 表达的替代第一外显子。
▼ 基因结构
Reiss等（1999）确定MOCS2基因含有7个外显子。外显子1至3编码MOCS2A，外显子3至7编码MOCS2B。
Hahnewald et al.（2006）鉴定了一个替代的第一个外显子 1b，它专门由编码 MOCS2B 的转录本使用。外显子 1a 专门由编码 MOCS2A 的转录本使用。
▼ 测绘
通过对辐射诱导的细胞杂交组进行PCR筛选，Reiss等人（1999）将MOCS2基因定位到染色体5p11-q11，并将EST标记与2个多态性DNA标记连锁，确定了该位置为5q11。
▼ 基因功能
Leimkuhler等人（2003）使用尺寸排阻色谱法表明，单独纯化的MOCS2A和MOCS2B子单元在溶液中形成二聚体。混合后，它们组装成四聚体 MPT 合酶复合物。
大肠杆菌 MPT 合成酶小子单元的 C 端 gly-gly 基序的第二个甘氨酸处的硫代羧酸酯基团充当硫供体，用于形成 MPT 中的二硫杂环戊烯基团。人MOCS2A具有C端gly-gly基序，Leimkuhler等人（2003）证明硫代羧基化的MOCS2A加MOCS2B催化前体Z转化为MPT。
▼ 分子遗传学
钼辅因子缺乏症是一种罕见的常染色体隐性代谢性疾病，其特征是新生儿出现顽固性癫痫发作、角弓反张和与低尿酸血症和尿亚硫酸盐水平升高相关的面部畸形。受影响的个体表现出严重的神经损伤，并且经常在儿童早期死亡。该疾病是由于亚硫酸氧化酶（SUOX；606887）和黄嘌呤脱氢酶（XDH; 607633），两者的活性都依赖于钼辅助因子。8例补充钼辅因子缺乏症B组（MOCODB；252160），Reiss等人（1999）鉴定了MOCS2基因中的双等位基因突变（参见例如603708.0001-603708.0005）。2-bp缺失（726del2; 603708.0001）占已识别等位基因的50%（14个中的7个）。此外，还发现了高度保守的氨基酸残基的起始密码子突变和错义突变。突变的位置证实了两个 MOCS2 ORF 的重要功能作用。其中一名已识别出 MOCS2 突变的患者在互补研究中被归类为 B 型。
Leimkuhler等人（2005）在一名钼辅因子缺乏的患者中发现了MOCS2基因的突变，该突变改变了MOCS2B ORF的终止密码子（X189Y；603708.0008）。
在一名钼辅因子缺乏的患者中，Hahnewald et al.（2006）在 MOCS2 基因（603708.0009）中发现了一个 23-bp 的缺失，从而去除了 MOCS2A 的起始位点。RT-PCR 分析显示截短的 MOCS2A 转录物和正常长度的 MOCS2B 转录物。然而，蛋白质印迹分析显示没有 MOCS2A 蛋白和很少的 MOCS2B，表明 MOCS2B 在 MOCS2A 不存在的情况下被降解。
▼ 动物模型
Dickinson等人（2016）在国际小鼠表型联盟（IMPC）创建的1,751个基因敲除等位基因的研究中发现，人类MOCS2的小鼠同源基因的敲除是纯合致死的（定义为筛选后不存在纯合子小鼠）断奶前至少 28 只幼崽）。
▼ 等位基因变异体（9个精选例子）：
.0001 钼辅助因子缺乏，补充 B 组
MOCS2、2-BP DEL、NT726
Reiss等人（1999）发现MOCS2基因有一个2-bp的缺失，即726del2，去除了基因产物的最后9个氨基酸。在3名不同的互补组B（MOCODB；MOCODB；252160）（1 名法语、1 名葡萄牙语和 1 名英语）和一名具有 E168K 错义突变的复合杂合德国患者（603708.0002）。因此，该缺失突变占已识别等位基因的 50%（14 个中的 7 个）。
Reiss and Johnson（2003）报道726delAA移码缺失是最常见的MOCS2B突变，已在28个等位基因中的11个上发现。他们推测，这种突变在葡萄牙、法国、荷兰和德国的港口城市盛行，增加了商船水手遗传的可能性。
.0002 钼辅助因子缺乏，补充 B 组
MOCS2、GLU168LYS
一名德国患者患有补充B组钼辅因子缺乏症（MOCODB；252160），Reiss et al.（1999）发现父本等位基因上的726del2突变和母本染色体上的错义突变，glu168到lys（E168K）的复合杂合性。该突变影响外显子7的第一个核苷酸（GAA至AAA）。E168 是钼蝶呤合酶大子单元中少数极其保守的残基之一，氨基酸取代 E168K 很可能足以损害蛋白质的酶活性。然而，取代的 G 有助于剪接位点的一致值（Krawczak et al., 1992），并且可能对剪接效率产生额外影响。
Leimkuhler等人（2003）发现带有E168K突变的MOCS2B很容易与MOCS2A形成MPT合酶四聚体。然而，与野生型酶相比，只有少量前体Z结合四聚体，包括MOCS2B-E168K，导致MPT合酶活性降低。
.0003 钼辅助因子缺乏，补充 B 组
MOCS2、4-BP DEL、NT533
一名意大利钼辅因子缺乏症患者（MOCODB；252160），Reiss et al.（1999）在纯合状态下发现了 MOCS2 基因的 4 bp 缺失（533del4）。缺失位于外显子 5。
.0004 钼辅助因子缺乏，补充 B 组
MOCS2，1-BP INS，252C
葡萄牙钼辅因子缺乏症患者（MOCODB；252160），Reiss et al.（1999）发现在外显子 3 的 252 号核苷酸后插入 C 具有纯合性。
2 个 MOCS2 ORF 似乎从单个转录物翻译成 2 个不同的蛋白质，MOCS2A 和 MOCS2B，不涉及选择性剪接（Stallmeyer 等人，1999）。Reiss和Johnson（2003）指出，因此，位于MOCS2A和MOCS2B重叠区域并在单个患者中发现的252insC插入突变是唯一影响两个MOCS2 ORF的突变。
.0005 钼辅因子缺乏，补充 B 组
MOCS2、MET1ILE
一名患有钼辅因子缺乏症的埃及科普特人患者（MOCODB；252160），Reiss等人（1999）在MOCS2基因中发现了一个起始密码子突变，met1突变为ile，处于纯合状态。
.0006 钼辅助因子缺乏，补充 B 组
MOCS2、GLN6TER
Johnson et al.（2001）报道了一名4岁患者，具有轻度钼辅因子缺乏症（MOCODB；252160），包括轻度发育迟缓，但没有癫痫发作或晶状体脱位。该患者是 MOCS2 基因中 2 个单碱基取代的复合杂合子：外显子 1 中核苷酸 16 处的 C 到 T 转换，导致一个等位基因上的 gln6 到 ter（Q6X）突变，以及 G 突变。 2号外显子第19位核苷酸发生to-T颠换，导致另一侧发生val7-to-phe（V7F）突变（603708.0007）。作者推测源自 V7F 等位基因的低水平残留钼蝶呤合酶活性可能是导致较轻临床症状的原因。
.0007 钼辅助因子缺乏，补充 B 组
MCOS2、VAL7PHE
讨论在轻度钼辅因子缺乏症患者（MOCODB）中发现的复合杂合状态的 MCOS2 基因 val7-to-phe（V7F）突变 252160），Johnson 等人（2001），参见 603078.0006。
Leimkuhler等人（2003）表明，具有V7F突变的MOCS2A的羧化形式和硫代羧化形式均不与MOCS2B形成复合物。尽管观察到半硫化的MPT中间体，但与野生型MPT合酶相比，MOCS2A-V7F和MOCS2B的混合物显示出非常低的MPT合酶活性。
.0008 钼辅助因子缺乏，补充 B 组
MCOS2、TER189TYR
一名 9 个月大的墨西哥婴儿缺乏钼辅因子（MOCODB；252160），Leimkuhler et al.（2005）在 MOCS2 基因的外显子 7 中发现了 A 到 C 的颠换，导致 ter189 到 tyr（X189Y）的取代，预计会在 C 末端添加 18 个氨基酸MOCS2B 蛋白。体外功能研究表明，延长的突变体不与羧化 MOCS2A 形成复合物，也不与前体 Z 结合。该患者具有不寻常的表型，没有癫痫症、晶状体脱位或进行性精神运动迟缓的证据。然而，他患有静态性脑病、小头畸形、畸形特征、痉挛性四肢瘫痪、眼球震颤、烦躁和弥漫性脑萎缩。
.0009 钼辅助因子缺乏，补充 B 组
MCOS2、23-BP DEL、NT148
一名患有钼辅因子缺乏症的塞内加尔男孩（MOCODB；252160），Hahnewald et al.（2006）鉴定出 MOCS2 基因外显子 1a 中核苷酸 148 处的 23 bp 缺失。删除包括 MOCS2A 的起始位点。RT-PCR 显示培养的皮肤成纤维细胞中有异常的 MOCS2A 转录物和正常的 MOCS2B 转录物，但肝脏的蛋白质印迹分析显示没有 MOCS2A 蛋白和少量的 MOCS2B。这个孩子是一对非近亲结婚的夫妇所生，出生时看起来很健康。从出生第三天起，他出现喂养困难、肌张力低下、耐药性强直和阵挛性癫痫发作，尿液中亚硫酸盐升高、尿酸降低。出生后 21 天，他因心肺骤停而死亡。
