低钾性周期性麻痹，1 型; HOKPP1
低钾性周期性麻痹; HOKPP
低钾性周期性麻痹 1 型（HOKPP1）是由 CACNL1A3 基因（CACNA1S）杂合突变引起；114208）在染色体1q32上。
另见HOKPP2（613345），它是由SCN4A基因（603967）突变引起的。SCN4A基因突变还可引起高钾性周期性麻痹（HYPP；170500）。ATP1A2基因（182340）突变也可能导致类似的表型（AHC1; 104290）。
▼ 说明
有两种显性遗传、临床相似的阵发性弛缓性全身无力类型：HOKPP 和 HYPP，通过麻痹发作期间血清钾水平的变化来区分。与 HYPP 不同，HOKPP 中通常不存在肌强直（Jurkat-Rott et al., 2000）。低钾性周期性麻痹也可能作为甲状腺毒症的罕见并发症而发生（参见 TTPP1, 188580），这是一种在亚洲血统个体中发生频率较高的疾病（Kung, 2006）。
▼ 临床特征
HOKPP 的典型表现是阵发性无力并伴有低血清钾水平。通过施用钾或通过运动可以中止发作，并通过施用胰岛素或葡萄糖来促进发作。低钾性周期性麻痹在女性中的外显率显着降低，尽管男性的外显率为 100%。因此，一些谱系模式表明X染色体连锁隐性遗传（Sagild，1959）。Ropers 和 Szliwowski（1979）描述了一个家庭，其中一名未受影响的男性有 2 个患有这种疾病的女儿，每个女儿的母亲都不同。其中一名受影响的女儿有一个受影响的儿子。Buruma等（1985）报道了一个患有HOKPP的大家族，4代共28名患者。所有接受调查的患者均表现出永久性肌肉无力。
Ma等（1986）报道了中国原发性醛固酮增多症患者中，肾上腺皮质腺瘤引起的低钾血症的周期性麻痹发生频率异常高。在 50 名连续患有腺瘤的患者中，42% 出现周期性麻痹。其他特征包括心悸（30%）和晕厥（12%）。与非瘫痪患者相比，瘫痪患者的平均血清钾显着降低，醛固酮水平显着升高。Ma et al.（1986）还指出，东方人在钡中毒时可能会发生低钾性麻痹，这是中国使用的生育调节剂棉酚的副作用。
Raskin等（1981）和Pun等（1989）观察到干燥综合征（270150）周期性麻痹，可并发远端肾小管酸中毒和低钾血症。
Boerman等人（1995）报道了一个荷兰大家族，其中55名成员具有常染色体显性遗传模式的HOKPP遗传。19 名患者有典型的间歇性瘫痪发作，而 14 名患者则有肌肉无力但没有发作。存在肌纤维传导速度降低的情况。发病年龄为9岁至19岁。
Miller等人（2004）对来自56个HOKPP家族的71名患者进行了回顾，发现64%的家族有CACNA1S或SCN4A基因突变。arg1239-to-his（R1239H; 114208.0001）和arg528-to-his（R528H; CACNA1S基因突变（114208.0003）是最常见的突变，每种突变均在42%的亲属中发现。五个亲属有 SCN4A 突变。20个亲属中没有发现突变。携带HOKPP突变的患者发病年龄（10岁）明显早于无突变的患者（22岁）；然而，2 名携带突变的患者分别在 23 岁和 26 岁时就诊。在携带突变的患者中，这种疾病在青少年时期最为严重，72%的患者有残余肌无力。肌肉活检显示 80% 的 CACNA1S 突变患者出现空泡变化；这些变化在任何没有突变的患者中都没有观察到。乙酰唑胺治疗对 85% 的突变患者和 100% 的无突变患者有益。Miller等（2004）在周期性麻痹的诊断流程图中指出，HOKPP在儿童期至青春期发病，其特点是发作次数少但严重，通常持续长达24小时，并伴有血清钾降低。肌强直不是一个特征。
Chabrier et al.（2008）报道了一名近亲结婚的土耳其男孩，在 1 岁时就出现了 HOKPP。他出生时表现出肌张力低下和呼吸功能不全，作者推测这可能与该疾病有关。尽管开始口服补钾，但他仍然有症状，并在 6 岁时出现慢性全身肌肉无力。
临床变异性
Abbott et al.（2001）报道了一位患有非典型HOKPP的男性先证者，其SCN4A和CACNA1S基因突变呈阴性。他14岁时出现间歇性麻痹无力。发作的特点是无力，主要影响下肢，持续数小时至数天，通常由剧烈运动后休息或久坐后引发。碳水化合物的摄入不会引发发作，酒精的摄入似乎有助于从发作中恢复，而钾则没有效果。由于典型的发病年龄、运动后最常发生麻痹发作、自发发作期间钾水平较低以及能够用胰岛素和葡萄糖诱发一次发作，因此他被归类为低钾性周期性麻痹。这种诊断的非典型之处在于第二次激发试验呈阴性，并且发作通常发生在清醒时。
▼ 测绘
在一个具有HOKPP的大家族中，Buruma等人（1985）排除了与25个遗传标记系统的密切连锁。Casley等人（1992）通过研究与单个多代谱系中候选位点相关的多态性标记的连锁，排除了所有3个作为HOKPP突变位点的位点：成体骨骼肌钠通道（SCN4A；SCN4B）。603967），T细胞受体β位点（TCRB; 参见186930）和HRAS位点（190020）。Fontaine等人（1991）同样排除了与SCN4A基因的联系，并得出结论，周期性麻痹的高钾和低钾形式是由不同位点的突变决定的。
在对 3 个不同地理起源的欧洲受影响科进行全基因组搜索时，Fontaine 等人（1994）将 HOKPP 基因定位于染色体 1q31-q32。他们还证明，CACNL1A3 基因定位到同一区域，与 HOKPP 基因座共享 5 cM 的间隔。此外，CACNL1A3被发现与低钾性周期性麻痹共分离，而在2个信息丰富的家族中没有重组。该基因编码二氢吡啶（DHP）受体，其功能是电压门控钙通道，并且对于电压敏感和钙非依赖性方式的兴奋-收缩耦合也至关重要。
遗传异质性
Plassart等人（1994）证明了HOKPP的遗传异质性，他们发现法国血统大家族中的该疾病与1q32没有遗传关联。
Abbott et al.（2001）报道了一位患有非典型HOKPP的男性先证者，其SCN4A和CACNA1S基因突变呈阴性。Abbott 等人（2001）在该患者及其 2 名类似受影响的家庭成员中发现了 KCNE3 基因（R83H；R83H；604433.0001）。然而，Sternberg等人（2003）以及Jurkat-Rott和Lehmann-Horn（2004）的研究得出结论，R83H变异在周期性麻痹中不发挥致病作用，它是一种多态性。如需进一步讨论，请参阅 604433.0001。
▼ 分子遗传学
Ptacek et al.（1994）在33名HOKPP先证者中的11名中发现了CACNL1A3基因的突变（114208.0001；114208.0002），发生在同一密码子内 2 个相邻核苷酸中的 1 个处。这是第一种与 DHP 受体突变有关的人类疾病。Boerman等人（1995）在荷兰一个患有HOKPP的大家族中发现了CACNL1A3基因的突变（114208.0003）。
Davies et al.（2001）发现36个HOKPP家系中有11个家系存在CACNA1S基因突变（114208.0001和114208.0003），而只有1个家系存在SCN4A基因突变（603967.0020），提示SCN4A突变是一个罕见的原因英国HOKPP的58个孤立指示病例中，Sternberg et al.（2001）发现40个与CACNA1S基因连锁，5个与SCN4A基因连锁，所有这些都具有相同的密码子（参见例如603967.0016） ）。十三个家族仍然没有已知的突变，表明遗传异质性。
Chabrier et al.（2008）在一名很早出现HOKPP的土耳其男孩中发现了CACNA1S基因（114208.0008）的从头突变。
Matthews et al.（2009）在83名HOKPP患者中发现了74名（几乎90%）的CACNA1S或SCN4A基因突变。所有突变（包括 3 个新突变）均影响每个基因 1 个跨膜域中 S4 电压感应区的精氨酸残基。最常见的突变影响CACNA1S中的残基arg528（25例）和arg1239（39例）（参见例如R1239H；114208.0001 和 R528H；114208.0003）。SCN4A 中最常见的突变影响残基 arg672（参见，例如 603967.0016）和 arg1132。这些发现支持了这样的假设：S4 电压传感器中正电荷的丢失对于这种疾病的发病机制很重要。（Sokolov 等，2007）。
