多内分泌-多发性神经病综合征; PEPNS

该条目使用数字符号（#）是因为有证据表明多内分泌多发性神经病综合征（PEPNS）是由染色体15q21.2上的DMXL2基因（612186）纯合突变引起的。据报道，就有这样一个家庭。

▼ 临床特征

Tata等人（2014）描述了一个塞内加尔近亲家庭，其中5个孩子中有3个患有进行性内分泌和神经发育障碍。受影响的 3 名兄弟表现出生长迟缓，并在 2 至 5 岁时出现反复发作的无症状严重低血糖，并伴有胰岛素浓度不完全抑制。14至16岁时，三人均逐渐患上非自身免疫性胰岛素依赖型糖尿病。他们的青春期尚未完成，睾丸体积较小；所有人都有正常的嗅觉。在青春期，兄弟俩表现出构音障碍和共济失调，神经系统检查发现多发性神经病，运动缺陷主要影响下肢近端，以及高弓足、爪状趾、小脑和锥体体征。电生理学分析与脱髓鞘性多发性神经病一致，周围神经运动传导减慢呈弥漫性均匀模式，腿部比手臂更能保留感觉传导。脑部MRI显示中度皮质下颞叶白质病变，1名兄弟还显示小脑轻度发育不全和垂体前叶小。成年期激素评估显示 HbA1c 水平升高，静脉葡萄糖耐量试验中胰岛素水平较低，基础 C 肽水平低于正常水平。此外，患者的无血清 T4 水平较低，促甲状腺激素（TSH；见188540）等级；促甲状腺激素释放激素（TRH；613879）给药符合下丘脑起源的中枢性甲状腺功能减退症。3 兄弟的血浆睾酮水平均低于同龄人，黄体生成素（LH；LH；见152780）和卵泡刺激素（FSH；见136530）浓度。促性腺激素释放激素（GnRH; 参见 152760）刺激试验显示 LH 大幅增加，FSH 水平正常上升。三兄弟的其他特征包括中度智力障碍和进行性听力损失。他们的父母身高正常，青春期发育正常，母亲在20岁时自然怀孕；他们的父亲在 46 岁时出现葡萄糖不耐症。

▼ 测绘

在一个塞内加尔近亲家庭中，5个孩子中有3个患有进行性内分泌和神经发育障碍，在疾病等位基因频率为0.0001的完全渗透隐性遗传模型的假设下，Tata et al.（2014）在染色体上识别出2个候选区域s 13 和 15，lod 得分为 2.5。

▼ 分子遗传学

在一个近亲塞内加尔家庭中，5 个孩子中有 3 个患有进行性内分泌和神经发育障碍，对应到染色体 13 或 15，Tata 等人（2014）对两个候选区域的所有外显子进行了高通量测序，并鉴定了 15-与该疾病分离的染色体 15q21 上的 DMXL2 基因（612186.0001）出现 bp 框内缺失。对 10 名患有低促性腺激素性性腺功能减退症和类似表型的患者进行 DMXL2 分析，未发现任何其他突变。Tata et al.（2014）指出，塞内加尔家族受影响个体所表现出的特征与 Warburg Micro（见 600118）和 Martsolf（212720）综合征的表型之间存在重叠，这是由基因突变（RAB3GAP1、602536 和RAB3GAP2，609275，分别）编码含有DMXL2的蛋白质复合物的成分。

▼ 动物模型

Tata et al.（2014）对小鼠神经元中的Dmxl2进行条件性杂合删除，观察到青春期延迟以及生育力极低；生殖表型与成年小鼠下丘脑 GnRH 神经元数量减少有关。Dmxl2 纯合缺失的小鼠在胚胎发育过程中死亡。Tata et al.（2014）提出表型的严重程度与DMXL2的神经元表达水平高度相关，并且还认为小鼠和人类之间的表型差异可能是由于不同伙伴与DMXL2的相互作用造成的。