苯丙酮尿症; PKU
苯丙氨酸羟化酶缺乏症
多环芳烃缺乏症
苯基丙酮寡糖
FOLLING 病
此条目中代表的其他实体：
高苯丙氨酸血症，非 PKU 轻度，包括
HPA，非 PKU 轻度，包含
孕产妇苯丙酮尿症，包括
苯丙酮尿症（PKU）和非 PKU 轻度高苯丙氨酸血症（HPA）是由染色体 12q23 上 PAH 基因（612349）纯合或复合杂合突变引起的。
▼ 说明
苯丙酮尿症（PKU）是一种因苯丙氨酸羟化酶（PAH）缺乏而导致的常染色体隐性遗传性先天性代谢缺陷病；612349），一种催化苯丙氨酸羟基化为酪氨酸的酶，这是苯丙氨酸分解代谢的限速步骤。如果未经诊断和治疗，苯丙酮尿症可能会因高苯丙氨酸血症的神经毒性作用而导致产后认知发育受损（Zurfluh et al., 2008）。
PKU 的详细综述参见 Scriver（2007）和 Blau et al.（2010）。
▼ 临床特征
苯丙酮尿症（精神发育迟滞的一个原因）的早期诊断很重要，因为它可以通过饮食手段治疗。未经治疗的患者除了智力低下外，还有其他特征，包括“老鼠味”；浅色素沉着；步态、站立和坐姿的特点；湿疹; 和癫痫（Paine，1957）。Kawashima 等人（1988）提出，白内障和脑钙化可能是未经治疗的典型 PKU 经常被忽视的表现。据报道，二氢蝶啶还原酶（DHPR）缺乏症会导致脑钙化（261630）。Pitt 和 O\'Day（1991）发现，在 46 名年龄在 28 岁至 71 岁之间的未经治疗的 PKU 成年人中，只有 3 人患有白内障。他们得出的结论是，PKU 不是导致白内障的原因。Levy等人（1970）对280,919名“正常”青少年和成人的血清进行了筛查，这些青少年和成人的血液已提交梅毒检测。仅发现 3 名具有 PKU 生化检查结果的成年人。每个人的精神都不正常。未接受饮食治疗的苯丙酮尿症患者，心态正常的情况非常罕见。
Auerbach 等人（1967）和 Woolf 等人（1968）提出了苯丙酮尿症异质性的证据。
Coskun等人（1990）观察到2名患有PKU的婴儿出现硬皮病。开始低苯丙氨酸饮食后皮肤病变的改善支持了因果关系的可能性。
对新生儿苯丙酮尿症的广泛筛查发现了一类比 PKU 症状更轻微的苯丙氨酸代谢紊乱患者。这些患者的血清苯丙氨酸浓度远低于 PKU 患者，但仍是正常值的数倍。PKU 和高苯丙氨酸血症在家族中真实繁殖（Kaufman et al., 1975），各自表现为常染色体隐性遗传。Kaufman 等人（1975）研究了 HPA 患者及其父母的肝活检。HPA 患者的苯丙氨酸羟化酶水平约为正常值的 5%。
Burgard等（1996）发现，除一名预测体外残留酶活性大于20%的患者外，所有患者均患有轻度PKU，而预测体外残留酶活性小于20%的患者被鉴定为经典PKU。作者表示，“一些患者尽管遵守饮食建议，但仍难以根据目标值调整血液 Phe 水平，这可能是由于残留酶活性较低所致。”此外，在考虑 R261Q（612349.0006）时突变（具有大量残留酶活性的突变，产生比预期更高的 Phe 水平），他们假设负等位基因内互补效应作为高于预期诊断 Phe 值的解释。
在接受治疗的 PKU 中，智商轻度下降很常见。Griffiths等人（2000）使用韦克斯勒儿童智力量表（WISC）的变体，分析了从57名早期接受经典PKU治疗的英国儿童收集的智商分数，并与饮食控制指标（例如血清苯丙氨酸水平和社会经济因素）相关。作者发现，在校正社会经济状况后，2岁时苯丙氨酸的控制可以预测整体智商，尽管早期和持续的治疗并不一定会导致整体智商正常化。子量表分析显示，婴儿期苯丙氨酸水平低于 360 微摩尔/升（英国推荐上限）的儿童言语智商正常，但表现智商仍然低迷。
Weglage 等人（2000）将 42 名年龄在 10 至 18 岁的 PKU 患者与 42 名性别、年龄和社会经济状况相匹配的糖尿病患者进行了比较。将患者组与流行病学研究中的健康对照样本（2,900 人）进行比较。使用儿童行为检查表、智商测试以及血液苯丙氨酸浓度和 HBA1 浓度监测。Weglage et al.（2000）发现PKU和糖尿病患者的抑郁情绪、焦虑、身体不适或社会孤立等内化问题显着增加，而外化问题则不然。两组患者的心理特征在程度或模式上均无显着差异。
Barat等人（2002）对13名典型PKU患者从出生起进行的一项回顾性研究发现，与5名非骨质减少患者相比，8名骨质减少患者的苯丙氨酸水平变化更大，且累积变化平均值更高。Barat et al.（2002）提出，血清苯丙氨酸变化可能导致经典 PKU 患者骨质减少。
Crujeiras 等人（2015）进行了一项横断面观察性多中心研究，纳入了 156 名高苯丙氨酸血症患者。34.6% 的患者（74% 有 PKU 表型，94% 18 岁以下）前白蛋白降低，表明几乎所有患者（96.3%）都对饮食有足够的坚持。25% 的患者（95% 有 PKU 表型）硒减少，14% 的 25-OHD 患者缺硒。令人惊讶的是，39% 的患者的叶酸水平有所增加，其中 66% 的患者患有经典 PKU。仅在饮食依从性较低的患者中，磷和维生素 B12 水平才会降低。
母亲苯丙酮尿症
纯合母亲的后代出现智力低下是基于母亲基因型的遗传性疾病的一个例子。Kerr等人（1968）通过给母猴注射大量苯丙氨酸证明了“胎儿PKU”。后代的学习能力下降。他们指出，正常的胎盘过程会加剧这种损害，胎盘过程的作用是维持胎儿体内氨基酸水平高于母亲。Huntley和Stevenson（1969）和Hanley等（1987）回顾了PKU胚胎胎儿病（也称为母体PKU综合征）的主题。
Huntley 和 Stevenson（1969）描述了 2 位患有 PKU 的姐妹，她们总共怀孕了 28 次。十六人在妊娠早期自然流产。12 名足月妊娠的胎儿均患有宫内生长迟缓和小头畸形，12 名足月婴儿中有 9 名还患有心脏畸形。
Superti-Furga等人（1991）报道了表兄弟姐妹中的母亲PKU综合征，其由其母亲中轻度未被识别的PKU引起，其母亲为arg261-to-gln突变（612349.0006）纯合子。
Usha等人（1992）在一名贝都因妇女的后代中发现了3名患有PKU胚胎胎儿病的孩子，直到第三个受影响的孩子出生时才被认为患有PKU。除了头发色素稀释之外，她的表型明显正常，头发颜色比家庭和种族标准预期的颜色更浅。她并不是弱智。其中一名受影响的后代在4个月大时因先天性心脏病死亡。
Fisch等人（1993）建议，对于想要生育孩子的女性，应推荐代孕母亲作为PKU的替代管理方式，即使用父母配子进行体外受精，然后将前胚胎植入代孕母亲体内。
Levy et al.（1996）比较了 5 名儿童（年龄范围：8 个月至 17 岁）的 MRI 结果，这些儿童的母亲患有典型 PKU，并且至少在前 2 个三个月期间没有受到代谢控制（血浆苯丙氨酸 = 1,260 微摩尔/升） 2 名 9 岁和 11 岁同胞的妊娠期 MRI 结果，其母亲患有典型 PKU，但两次妊娠期间血浆苯丙氨酸水平普遍低于 360 微摩尔/升。MRI结果显示，母亲在怀孕期间代谢控制不佳的孩子有胼胝体发育不全的倾向。所有接受研究的儿童（甚至那些母亲处于代谢控制状态的儿童）都表现出一些残留的发育/行为影响，例如多动症。
Rouse等人（1997）报道了一项针对PKU母系后代的合作研究。对后代队列进行畸形检查，包括先天性心脏病、颅面畸形、小头畸形、宫内和产后生长迟缓、其他主要和次要缺陷以及早期异常泌尿系统体征。根据关键妊娠周期间的平均苯丙氨酸水平和整个怀孕期间苯丙氨酸暴露的平均值对母亲进行分组。先天性畸形的发生率随着母体苯丙氨酸水平的增加而增加。0至8周时的平均苯丙氨酸水平与先天性心脏病之间存在显着相关性（P = 0.001）；第 8 至 12 周时的平均苯丙氨酸水平，伴有大脑、胎儿和出生后生长迟缓、宽鼻梁和鼻孔前倾；以及整个怀孕期间神经系统症状的平均苯丙氨酸暴露量。尽管14%的婴儿患有先天性心脏病，但在母体苯丙氨酸水平较低的范围内没有发生先天性心脏病。在苯丙氨酸水平最低时，有 3 名婴儿（6%）患有小头畸形，2 名婴儿（4%）患有产后生长，无一例患有宫内发育迟缓，而苯丙氨酸水平最低时，分别为 85%、51% 和 26%。苯丙氨酸水平处于最高范围。这些数据支持这样的观点：患有 PKU 的女性应在受孕前开始低苯丙氨酸饮食，以达到低于 360 微摩尔/升的苯丙氨酸水平，并在整个怀孕期间保持这一水平。
Waisbren等人（2000）研究了149名患有PKU的妇女的孩子和33名患有轻度高苯丙氨酸血症的妇女在4岁时的孩子。根据妊娠 0 至 10 周、10 至 20 周或 20 周后母体代谢控制的时间对儿童进行分层。随着母亲代谢控制周数的增加，一般认知指数的得分下降。怀孕前进行代谢控制的女性的后代平均得分为 99。如果母亲在妊娠 20 周时未进行代谢控制，其后代中 47% 的一般认知指数得分比正常值低 2 个标准差。总体而言，患有 PKU 的母亲所生的孩子中有 30% 存在社交和行为问题。
Rouse 等人（2000）研究了 354 名患有 PKU 的女性，每周进行随访，记录饮食记录、血液苯丙氨酸水平以及妊娠 18 至 20 周和 32 周时获得的超声检查结果。413 名后代出生时接受了检查；他们分别在 3 个月、6 个月后进行随访，然后每年进行一次随访。贝利心理发展指数和精神运动发展指数测试在 1 岁和 2 岁时进行。31个后代被发现有先天性心脏缺陷；其中，17 人还患有小头畸形。妊娠4至8周时的平均苯丙氨酸水平可预测先天性心脏缺陷（P小于0.0001）。当母亲的苯丙氨酸水平较高时，患有先天性心脏病的婴儿患小头畸形的风险会增加 3 倍。没有发现与特定 PAH 突变的直接关系。后代患有先天性心脏病的女性在妊娠前 8 周内血液苯丙氨酸水平均未得到控制。Rouse等人（2000）得出结论，患有PKU的女性在受孕前和整个怀孕期间需要很好地控制低苯丙氨酸饮食。
Levy et al.（2001）报告了 412 名产妇 PKU 妊娠的 416 个后代，这些后代产生了活产，并将它们与 99 名对照妊娠的 100 个后代进行了比较。235个后代中的34个（14%；基础苯丙氨酸水平大于 900 微摩尔且未达到代谢控制（定义为苯丙氨酸水平小于或等于 600 微摩尔）的孕产妇 PKU 患者在妊娠第八周时的 95% 置信区间（10.2 至 19.6%）先天性心脏病与 1 个患有先天性心脏病的对照后代进行比较。50 名非 PKU 轻度高苯丙氨酸血症母亲所生的孩子中，有一名患有先天性心脏病。主动脉缩窄和左心发育不全综合征的比例过高。
▼ 其他特点
Brumm 等人（2010）回顾了 PKU 患者精神症状和疾病的研究。未经治疗的 PKU 患者往往有严重的行为障碍，包括精神障碍、自闭症特征、多动、攻击性以及自残。在早期治疗的儿童和青少年中，停止治疗与注意力缺陷障碍和社交能力下降有关。继续治疗的儿童行为问题较少。然而，大多数人往往不太快乐和自信。与正常人群相比，即使是接受早期治疗的成年人，抑郁症、焦虑相关疾病和社交内向的发病率也更高。一般来说，问题的严重程度与接触血液中苯丙氨酸水平升高的时间和程度相关。Brumm et al.（2010）指出，PKU 精神疾病的机制很可能是神经递质失衡、髓鞘形成缺陷和慢性疾病生活压力共同作用的结果。
Gentile等人（2010）回顾了PKU心理社会方面的研究，得出的结论是，即使接受治疗的个体也存在因执行功能差、心理处理速度下降和心理社会问题而导致的隐性残疾。其中包括在建立人际关系、实现自主性、实现教育目标以及健康的情感发展方面存在困难。减少这些问题的最重要方法是一生中严格的代谢控制，特别是在生命的第一年。
Pilotto 等人（2021）对 19 名年龄在 30 至 45 岁的早期接受过 PKU 治疗的成年人进行了神经学和神经心理学测试以及脑部 MRI 扫描。该队列的中位苯丙氨酸水平为 873 微摩尔/升，范围为 57 至 2,100 微摩尔/升；其中 14 名患者报告限制苯丙氨酸饮食，1 名患者还接受沙丙蝶呤二盐酸盐治疗。与对照组相比，患者的神经系统症状（反射亢进、运动性震颤和水平扫视减慢）以及认知和行为异常（整体认知以及抑郁和行为症状）的发生率更高。与对照组相比，MRI 显示患者的壳核和右侧丘脑萎缩程度也有所增加。在 10 名患者中测试的脑脊液代谢物与对照组相比，β-淀粉样蛋白、总 tau 蛋白和磷酸化 tau 蛋白有所增加。患者血浆苯丙氨酸水平与病理认知测试总数、运动诱发电位潜伏期和脑部 MRI 顶叶萎缩相关。Pilotto 等人（2021）得出的结论是，这些结果支持对 PKU 成人苯丙氨酸水平进行持续代谢控制。
▼ 生化特征
成人的正常血液苯丙氨酸水平为 58 +/- 15 微摩尔/升，青少年为 60 +/- 13 微摩尔/升，儿童为 62 +/- 18 微摩尔/升（平均值 +/- SD）。新生儿的正常上限为120微摩尔/升（2 mg/dl）（Scriver et al., 1985；格雷戈里等人，1986）。在未经治疗的经典 PKU 中，血液浓度高达 2.4 mM/L。
Bowden和McArthur（1972）发现苯丙酮酸抑制大脑中的丙酮酸脱羧酶，但不抑制肝脏中的丙酮酸脱羧酶。他们认为这就是这种疾病中髓磷脂形成缺陷和智力低下的原因。
在产前 DNA 诊断为 PKU 后流产的胎儿的肝脏中，Ledley 等人（1988）没有发现可检测到的苯丙氨酸羟化酶活性或免疫反应蛋白，尽管在相似胎龄的对照样本中发现了两者。苯丙氨酸羟化酶 mRNA 的大小和数量均正常。研究结果证实了胎儿患有 PKU 的基因诊断，并表明突变影响了蛋白质的转录或稳定性。
对膳食苯丙氨酸的耐受性以及由此导致的 PKU 的临床严重程度被认为是苯丙氨酸转化为酪氨酸的速率的结果。然而，van Spronsen等（1998）在对7例典型PKU患者的研究中发现，虽然体内苯丙氨酸羟化成酪氨酸的过程减少，但体内羟化率与耐受性之间没有显着相关性。
Kaufman（1999）描述了人体苯丙氨酸代谢定量模型的推导。该模型基于纯重组人 PAH 的动力学特性以及体内苯丙氨酸转氨和蛋白质降解速率的估计。血液苯丙氨酸的稳态浓度、口服氨基酸后苯丙氨酸从血液中的清除率以及苯丙氨酸的饮食耐受性的计算值均与正常以及苯丙酮尿症患者和专性杂合子的数据一致。Kaufman（1999）建议，这些计算值可能有助于决定苯丙氨酸摄入的限制程度，这对于经典 PKU 患者和轻度 PKU 患者获得满意的临床结果是必要的。
据推测，经治疗的 PKU 患者学习障碍的显着发生率可能部分是由于跨神经元细胞膜的酪氨酸转运缺陷导致神经递质的产生减少。Hanley等（2000）在一项PKU人群低酪氨酸血症研究中发现，99名典型PKU患者非空腹血浆酪氨酸平均值为41.1μmol/L，26名轻度（非典型）PKU患者为53.3μmol/L，66.6μmol/L。 35例非PKU轻度高苯丙氨酸血症患者的μmol/L。相比之下，医院生化数据库中 102 名非 PKU 受试者的非空腹血浆酪氨酸水平为 64.0 微摩尔/升，私人办公室诊所的 58 名志愿者的非空腹血浆酪氨酸水平为 69.1 微摩尔/升，婴儿、儿童和青少年的非空腹血浆酪氨酸水平为 64 至 78.8 微摩尔/升。在文献综述中。该数据支持了之前的研究结果，即 PKU 患者血浆酪氨酸水平较低。
Leuzzi et al.（2000）通过体内质子磁共振波谱法评估了 10 名年龄在 15.5 至 30.5 岁之间、未节食的 PKU 患者脑内 Phe 浓度。所有患者均检测到脑部 Phe 浓度异常，但同时血浆 Phe 的个体间差异较大。在较晚检测的受试者中，脑部 Phe 浓度与临床表型的相关性优于血浆 Phe。所有患者均发现白质改变。
Koch等（2000）参考初步报告，智力正常的偶尔未经治疗的PKU患者血液苯丙氨酸升高，但脑苯丙氨酸水平较低，他们测量了29名个体的血液苯丙氨酸水平，并使用MRI/MRS测量了脑苯丙氨酸含量PKU 患者、4 名苯丙氨酸羟化酶突变携带者和 5 名对照者。对于每个患有 PKU 的人，作者还记录了智商、突变、是否遵循限制饮食以及诊断时的年龄。Koch等人（2000）得出结论，脑部苯丙氨酸含量的MRI/MRS测量对于推荐成人治疗的适当血液苯丙氨酸浓度可能有价值。
Weglage 等人（2002）在口服苯丙氨酸负荷（100 mg/kg 体重）过程中使用体内核磁共振波谱研究了 4 对患有经典 PKU 的同胞。尽管患者的血液苯丙氨酸水平相似，但其脑内苯丙氨酸浓度却不同。表观转运米氏常数的个体差异范围为 0.10 至 0.84 mmol/L。表观转运常数值较低、最大转运速度与脑内消耗率之比值较高、并发脑苯丙氨酸水平较高的同胞显示出较低的智商和较高程度的脑白质异常。Weglage等（2002）得出结论，血脑屏障转运特性和由此产生的脑苯丙氨酸水平是PKU个体临床结果的致病因素。
为了确定脑代谢损伤是否可能在急性苯丙氨酸神经毒性中发挥作用，Pietz 等人（2003）使用无创定量磷 31 MRS 研究了 11 名早期治疗的成人 PKU 患者和 10 名健康对照者脑代谢物浓度的变化。在成年患者中，衍生的 ADP 浓度和磷酸化电位分别增加了 11% 和 22%；无机磷酸盐和磷脂的峰面积分别减少了22%和8%。ADP与同时血浆（r = 0.65）和脑（r = 0.55）苯丙氨酸水平相关。PKU 患者在口服苯丙氨酸激发后 24 小时后，脑电图背景活动减慢，这是大脑功能受损的迹象。Pietz等（2003）得出结论，脑能量代谢存在微妙的异常，并鼓励更多的临床研究高能磷酸盐和脑能量代谢失衡与急性苯丙氨酸神经毒性的关系。
▼ 遗传
经典 PKU 以严格的常染色体隐性方式遗传，是 PAH 基因突变的结果。经典 PKU 的大多数变异是由于突变等位基因的异质性，许多患者是复合杂合子，而不是某一特定突变等位基因的纯合子。Bartholome等人（1984）得出结论，高苯丙氨酸血症的父母（通常是母亲）传给孩子的例子很可能是由于父母或孩子或两者的PKU和HPA复合杂合性所致。
▼ 测绘
Lidsky等人（1984）使用人苯丙氨酸羟化酶的cDNA探针通过Southern杂交分析人小鼠杂交细胞，结果表明PAH位点位于染色体12上，并且可能位于12q的远端部分，因为在含有易位染色体的杂交体中12，它与PEPB（12q21）分离，而不与TPI（12p13）分离。由于在家系研究中发现突变型 PAH 基因与 PKU 之间的分离具有一致性（Woo et al., 1983），因此可以说“PKU 位点”位于染色体 12 上。 PAH位点缩小至染色体12q22-q24.1（Woo et al., 1984）。
有关早期绘图研究的信息，请参阅历史。
▼ 分子遗传学
PAH基因中发现的第一个PKU突变是内含子12（612349.0001）的典型5-prime剪接供体位点中的单碱基变化（GT-to-AT）。基因转移和表达实验表明，剪接供体位点突变导致PAH mRNA加工异常和PAH活性丧失（DiLella et al., 1986）。
Eisensmith和Woo（1992）回顾了人类PAH基因的突变和多态性。大约50个突变是单碱基替换，包括6个无义突变和8个剪接突变，其余为错义突变。在错义突变中，有 12 个显然是由高度诱变 CpG 二核苷酸的甲基化和随后的脱氨基作用引起的。在多个位点观察到反复发生的突变，与不同人群中的不同单倍型产生关联。体外表达研究表明残留 PAH 活性与疾病表型严重程度之间存在显着相关性。
有关 PKU 和非 PKU 高苯丙氨酸血症分子遗传学的更多详细信息，请参阅 612349。
▼ 基因型/表型相关性
有关 PKU 和非 PKU 高苯丙氨酸血症基因型/表型相关性的信息，请参阅 612349。
▼ 发病机制
Waters et al.（2000）描述了 4 个与 PKU 相关的 PAH 突变，这些突变改变了远离酶活性位点的氨基酸。Waters et al.（2000）利用3个互补的体外蛋白质表达系统和3D结构定位，证明了一个共同的机制，即PAH蛋白折叠受到影响，导致寡聚化改变并加速蛋白水解降解，导致该胞质蛋白的细胞水平降低。酶的特异性活性和动力学特性不会受到不利影响，这意味着这些突变降低体内细胞内酶活性的唯一方法是产生结构变化，刺激细胞破坏异常蛋白质。选择这些突变是因为它们与患者体内一系列高苯丙氨酸血症有关。Waters 等人（2000）得出的结论是，他们的体外数据表明，细胞处理突变但活跃的 PAH 蛋白的个体间差异导致了观察到的表型严重程度的变异。
大多数 PAH 错义突变会导致蛋白质不稳定性和聚集增加，从而损害酶活性。Gjetting et al.（2001）描述了另一种机制，一些 PAH 突变可能导致苯丙氨酸羟化酶缺陷。他们利用数据库搜索来识别 PAH N 端结构域中与预苯酸脱水酶（PDH）（细菌苯丙氨酸生物合成途径中的限速酶）调节结构域同源的区域。天然发生的 N 端 PAH 突变以非随机模式分布，并聚集在残基 46-48（氨基酸 GAL）和 65-69（氨基酸 IESRP）内，这两个基序在 PDH 中高度保守。检测PAH N端突变是否影响PAH在调节域、野生型和5种突变型（包括G46S, 612349.0055）结合苯丙氨酸的能力；A47V，612349.0056；人PAH N端结构域（残基2-120）的I65T, 612349.0063）在大肠杆菌中表达为融合蛋白。结合研究表明，该结构域的野生型形式特异性结合苯丙氨酸，而所有突变都消除或显着降低了这种苯丙氨酸结合能力。数据表明，苯丙氨酸介导的 PAH 激活受损可能是某些 N 端 PAH 突变的重要致病机制。
PKU 中发现的大多数错义突变会导致苯丙氨酸羟化酶蛋白错误折叠、蛋白质周转增加和酶功能丧失。Pey 等人（2007）使用蛋白质设计算法 FoldX 研究了 318 个 PKU 相关错义突变对 PAH 天然状态稳定性的能量影响的预测。对于在真核生物中进行表达分析的 80 个突变，在大多数情况下，他们发现突变能量影响与体外残留活性和患者代谢表型之间存在显着的总体相关性。这一发现证实蛋白质稳定性降低是PKU的主要分子致病机制，也是表型结果的决定因素。代谢表型已被证明比体外残留活性更好地预测，可能是因为表型分析过程更加严格。对 PAH 位点知识库（PAHdb）中剩余的 238 个 PKU 错义突变进行了分析，并根据 FoldX 提供的能量影响预测了它们的表型结果。外显子 7-9 和子单元内的域间区域中的残基似乎发挥着重要的结构作用并构成不稳定的热点。
Gersting et al.（2008）利用大肠杆菌表达的重组蛋白，鉴定了 10 个 BH4 反应性 PAH 突变，包括 arg408 至 trp（R408W；612349.0002）和tyr414至cys（Y414C；612349.0017）。残余活性通常很高，但几乎所有变体的变构都受到干扰，表明蛋白质构象发生了改变。在大多数变体中，蛋白水解稳定性降低、四聚体组装或聚集受损、疏水性增加和热解折叠加速（这主要影响调节域）证实了这一假设。三维模型显示错误折叠在整个蛋白质中传递。Gersting et al.（2008）得出结论，PAH 的整体构象变化阻碍了酶功能所必需的分子运动。
▼ 诊断
Matalon等（1977）报道胎盘中苯丙氨酸羟化酶水平较高，并建议在产前诊断中使用胎盘活检。
Woo（1983）通过苯丙氨酸羟化酶cDNA探针检测到了DNA限制性多态性，并利用DNA多态性定义的单倍型初步论证了携带者检测和产前诊断的可行性。
Lidsky等（1985）利用与苯丙氨酸羟化酶基因相关的RFLP，实现了PKU纯合子和PKU杂合子的产前诊断。Riess等（1987）描述了通过RFLP分析进行PKU产前诊断的经验。他们指出，在受影响的孩子已经死亡但表型正常的兄弟姐妹可供调查的情况下，只有在苯丙氨酸负载杂合子测试中证明该孩子是纯合健康的，才能获得完整的遗传可预测性。
DiLella等人（1988）表明，北欧血统的白种人中常见的2种PAH突变等位基因可以通过PCR特异性扩增DNA片段后直接分析基因组DNA来检测。结果表明，开发一个针对无 PKU 家族史的个体群体中遗传特征的携带者检测程序在技术上是可行的。
Ramus等（1992）利用PCR扩增成纤维细胞和Epstein-Barr病毒转化淋巴细胞中PAH基因非法转录产生的低水平mRNA来检测PKU患者的突变。
Abadie等（1993）利用循环淋巴细胞中PAH基因的“非法”转录，成功地对苯丙酮尿症进行了DNA诊断。此外，他们在 2 名患者中发现了 3 个新突变。
Kalaydjieva 等人（1991）在 PAH 基因密码子 232、245 和 385 中发现了 3 个沉默突变，这些突变与几个白种人群体中特定的 RFLP 单倍型相关。所有 3 个突变都创建了一个新的限制性位点，并且很容易在 PCR 扩增的 DNA 上检测到。这些标记物和 1 或 2 个 PKU 突变的综合分析形成了一组简单的诊断测试，在大部分 PKU 家族中具有完整的信息。
Forrest et al.（1991）使用改进的错配化学裂解（CCM）方法来鉴定PKU中PAH的突变。他们表示，“明智地选择探针使 CCM 方法有可能检测到接近 100% 的单碱基突变。”
▼ 临床管理
饮食治疗
苯丙酮尿症可以通过低苯丙氨酸饮食来治疗。在接受治疗的患者中，严重的白质异常主要与血液苯丙氨酸水平高于 15 毫克/分升有关（Thompson 等，1993）。Ullrich等人（1994）对15名饮食控制良好（苯丙氨酸水平低于10毫克/分升）的青少年进行了MRI检查。其中 10 名患者的颅骨 MRI 正常，而 4 名患者在 T2 加权图像上显示仅限于顶枕区的白质信号强度轻微变化。无法通过年龄、性别或平均血液苯丙氨酸浓度来区分受影响和未受影响的患者。
Rohr 等人（1987）通过对 4 名女性的研究得出结论，母体 PKU 造成的胎儿损伤可以在很大程度上甚至完全通过饮食治疗来预防，但该治疗必须在受孕前开始，以便获得正常婴儿的最佳机会。Drogari 等人（1987）提出的证据表明，只有在受孕前开始限制苯丙氨酸摄入的饮食才有可能预防胎儿损伤。
Hanley等人（1996）在北美孕产妇PKU研究的初步结果报告中提出，孕期早期和充分的饮食治疗可以为胎儿后期的智力发育提供一定的保护。德国 PKU 孕产妇研究跟踪了 43 例妊娠（Cipcic-Schmidt 等，1996）。为了最大限度地减少不良影响的风险，强烈建议孕前饮食控制。
Brenton 和 Lilburn（1996）报告称，截至 1994 年 11 月，PKU 母亲已完成 39 次妊娠。6 例在受孕后进行饮食控制；其中 2 名后代死于先天性心脏病，另一名需要接受缩窄手术。每周 3 次 Guthrie 母体 Phe 检测控制孕前饮食后，33 次妊娠中的 34 名后代没有出现心脏缺陷。许多妊娠期间间歇性出现过高或过低的数值，这两种情况都可能对胎儿产生不利影响。
一项多中心随访研究（Holtzman et al., 1986）提供的证据表明，PKU 治疗应持续到 8 岁以上。
Weglage et al.（1999）报告了对 10 名早期接受苯丙酮尿症治疗的男孩和 10 名女孩以及 20 名年龄、性别和智商相匹配的健康对照者进行智商、精细运动能力以及持续和选择性注意力的测试结果；这些人接受了两次测试，平均年龄分别为 11 岁和 14 岁。第一次测试时，检查显示 PKU 患者存在显着的血液苯丙氨酸相关神经心理缺陷。尽管在接下来的三年里血液苯丙氨酸浓度升高，但重复测量显示与对照组相比，患者的缺陷显着减少。患者和对照组的临床神经系统状态在两个测试时间均正常。结果表明，PKU 患者的神经心理功能对衰老过程中苯丙氨酸水平升高的脆弱性降低。
Greeves 等人（2000）研究了 125 名患有 PKU 或非 PKU 高苯丙氨酸血症的北爱尔兰儿童 8 岁后饮食放松的影响，将 8、14 和 18 岁时的言语、表现和整体智商与由其基因型赋予的预测残留酶活性。多元回归分析表明，在 8 岁至 14 岁或 18 岁之间，语言智商和整体智商显着下降，其中预测残留酶活性较低的人下降幅度更大。这项研究还表明，与酶活性较低的患者相比，残留酶活性为 25% 或更高的患者在饮食放松后更有可能维持或获得 IQ 分。这些数据表明，根据基因型的定义，对后一组人持续进行饮食控制可能是有益的。
Agostoni 等人（2000）认识到低苯丙氨酸饮食中细胞膜形成以及正常大脑和视觉发育所必需的长链多不饱和脂肪酸（LCPUFA）含量也较低，因此研究了补充 12 个月 LCPUFA 的效果。对 PKU 控制良好的儿童红细胞脂质脂肪酸组成和视觉诱发电位的影响。接受补充剂的儿童红细胞脂质中的二十二碳六烯酸（DHA）水平显着增加，视功能得到改善（通过 P100 波潜伏期缩短来衡量）。
Huijbregts et al.（2002）试图回答引起苯丙氨酸浓度相对较小变化的饮食干预是否对早期和持续治疗的 PKU 患者的神经心理结果有影响，以及对 PKU 儿童和青少年的影响是否存在差异。Huijbregts et al.（2002）寻求1至2周的短期饮食干预，并将苯丙氨酸浓度升高的患者与苯丙氨酸浓度下降的患者进行比较。Huijbregts et al.（2002）发现苯丙氨酸浓度相对较小的波动影响PKU患者的神经心理任务表现。在第二次评估中苯丙氨酸浓度下降的患者通常比对照组表现出更多的改善。苯丙氨酸浓度增加的患者的任务表现几乎没有改善或恶化。当需要持续关注和操纵工作记忆内容时，观察到最强的效果。
Koch 等人（2002）报道了对 125 名儿童进行的后续研究，这些儿童是短期与长期饮食治疗 PKU 的原始队列的一部分。125 名儿童中的 70 名在成年后得到定位和评估。据报道，41% 的停止节食者和 22% 的继续节食者存在精神问题，包括恐惧症和抑郁症。“节食”组仅报告有 2 例短暂性抑郁症发作，且不需要精神科护理。神经系统体征主要与肌张力增加或减少以及深腱反射变化有关。总体而言，继续限制苯丙氨酸饮食的组比停止苯丙氨酸饮食的组出现的问题更少（P = 0.02）。
Singh 等（2014）报告了苯丙氨酸羟化酶缺乏症营养管理的最新建议。他们的论文附有 Vockley 等人撰写的美国医学遗传学实践指南（2014），该指南更新了苯丙氨酸羟化酶缺乏症的诊断和管理，包括使用沙丙蝶呤二盐酸盐来改善代谢控制和/或增加蛋白质耐受性。有反应的患者。
Van Vliet 等人（2022）在小鼠模型中研究了补充大中性氨基酸（LNAA）并限制或不限制不同水平的膳食苯丙氨酸（Phe）对血浆苯丙氨酸、脑氨基酸和脑单胺水平的影响苯丙酮尿症（BTBR Pah-emu2）。与严格限制 Phe 饮食的小鼠相比，补充 LNAA 导致大脑 Phe 水平较高，但与半限制 Phe 饮食的小鼠相比，补充 LNAA 导致大脑 Phe 水平较低。与严格限制 Phe 饮食的小鼠相比，补充 LNAA 导致的单酰胺大脑水平相似，但与半限制 Phe 饮食的小鼠相比，补充 LNAA 导致的单酰胺大脑水平较低。Van Vliet et al.（2022）建议，LNAA 治疗可用于 PKU 治疗低脑单酰胺水平，而无需添加限制 Phe 的饮食。
沙丙蝶呤（四氢生物蝶呤）-响应性PKU
至少一半的苯丙酮尿症患者具有轻微的临床表型。Muntau et al.（2002）探讨了四氢生物蝶呤治疗轻度苯丙酮尿症的疗效。在31名轻度高苯丙氨酸血症（10名患者）或轻度苯丙酮尿症（21名患者）患者中，四氢生物蝶呤显着降低了27名患者的血液苯丙氨酸水平。这 31 名患者中有 23 名的苯丙氨酸氧化显着增强。相反，7 名典型苯丙酮尿症患者中没有一人对四氢生物蝶呤有反应。5 名儿童长期接受四氢生物蝶呤治疗，增加了每日苯丙氨酸耐受性，使他们能够停止限制饮食。与四氢生物蝶呤反应性相关的突变主要发生在 PAH 蛋白的催化结构域中，并不直接参与辅因子结合。Muntau et al.（2002）得出的结论是，不能根据基因型一致地预测反应性，特别是在复合杂合子中。
Lassker等人（2002）报道了2例四氢生物蝶呤反应性PKU新患者，他们携带PAH基因错义突变。两名患者均未表现出 7.5 mg/kg/天四氢生物蝶呤对新生儿期血浆苯丙氨酸水平的影响，作者认为正常的新生儿四氢生物蝶呤测试并不一定排除所有此类患者的四氢生物蝶呤反应性。
Matalon等（2004）发现36名PKU患者中有21名（58.3%）对口服四氢生物蝶呤（BH4）补充剂有良好反应。单剂量 10 mg/kg 可使血液苯丙氨酸水平平均下降 30% 以上。做出反应的患者被发现在催化、调节、寡聚和 BH4 结合域内的 PAH 基因发生突变。
Steinfeld 等人（2004）报道了 2 名患有 PKU 的无关婴儿，他们对每日补充 BH4 反应良好。他们不再需要饮食限制，并在两年后表现出正常发育。其中一名患者为轻度PAH突变纯合子（Y414C；612349.0017）。没有观察到副作用。
Keil等（2013）报道了147例接受二盐酸沙丙蝶呤治疗长达12年的患者的随访结果：41.9%有轻度高苯丙氨酸血症，50.7%有轻度PKU，7.4%有典型PKU。与饮食治疗相比，BH4/沙丙蝶呤治疗的中位苯丙氨酸（Phe）耐受性增加了3.9倍，并且所有患者的中位Phe血药浓度均在治疗范围内。与单纯饮食相比，49.6% 的患者生活质量得到改善，47% 的患者对饮食的依从性得到改善，63.3% 的患者对治疗的依从性得到改善。没有报告严重不良事件。Keil 等人（2013）得出的结论是，他们的数据记录了口服 BH4/沙丙蝶呤对有反应的 PKU 患者的长期有益效果，通过改善代谢控制、增加对膳食 Phe 摄入的每日耐受性，以及对某些患者来说，通过改善饮食依从性和生活质量。
Waisbren 等人（2021）报告了沙丙蝶呤治疗对 62 名 6 岁前开始使用沙丙蝶呤的儿童的智力功能和其他结果的长期影响。智力功能（以全面智商（FSIQ）衡量）和增长率在 7 年的随访期内保持在正常范围内。在整个研究过程中，大约 60% 的患者将血液苯丙氨酸水平维持在 120-360 微摩尔/升的治疗范围内。所有患者在研究期间至少发生过一种不良事件；最常见的不良事件是上呼吸道感染、腹痛、呕吐和腹泻。
有关四氢生物蝶呤响应性 PKU 基因型/表型相关性的更多详细信息，请参阅 612349。
苯丙氨酸氨裂解酶（PAL）处理
Hoskins等（1980）证明植物酶苯丙氨酸氨裂解酶（PAL；EC 4.3.1.5）将在肠道中存活足够长的时间，以消耗来自食物蛋白质的苯丙氨酸，从而减少蛋白质餐后血液苯丙氨酸的升高。初步研究表明它可能在 PKU 的治疗中占有一席之地。
Sarkissian 等人（1999）描述了使用不同模式治疗 PKU 的小鼠模型实验，并使用辅助 PAL 降解 PKU 的有害营养物质苯丙氨酸，具有更好的依从性；在这种治疗中，PAL 可以替代 PKU 所缺乏的苯丙氨酸单加氧酶。PAL 是一种无需辅因子的强效酶，可将苯丙氨酸转化为反式肉桂酸（一种无害的代谢物）。Sarkissian 等人（1999）描述了（i）一种有效的重组方法，使用来自圆红冬孢子虫的 PAL 基因构建体生产大量 PAL 酶，并在大肠杆菌菌株中表达它；（ii）在大肠杆菌中测试 PAL N-乙基-N-亚硝基脲（ENU）突变引起的高苯丙氨酸血症的直系同源小鼠；（iii）原理证明（PAL降低高苯丙氨酸血症），包括药理学（具有明显的剂量反应效应）和生理学（受保护的肠内PAL对高苯丙氨酸血症显着有效）。他们的结论是，适当剂量的口服 PAL，也许与受控的适度低蛋白饮食相结合，应该通过其对胃肠道的影响来有效控制苯丙氨酸库的大小。这些发现为治疗这种经典遗传性疾病开辟了新途径。
Zori et al.（2019）发现，基线 Phe 大于或等于 600 微摩尔/升的 PKU 成人皮下注射 pegvaliase（一种聚乙二醇化 PAL 衍生物）治疗 1 年和 2 年后，Phe 水平与对照组相比显着改善用沙丙蝶呤加饮食和单独饮食治疗的匹配历史队列。接受 Pegvaliase 治疗的个体的饮食中蛋白质摄入量也显着增加。
Hollander等人（2022）对参加pegvaliase临床试验的15名PKU患者和药物上市后开始使用pegvaliase的24名PKU患者（上市后队列）评估了皮下pegvaliase剂量。与上市后队列相比，临床试验队列中患者的治疗时间平均延长了 4.8 年。与上市后队列相比，临床试验队列中的患者平均聚乙二醇化酶剂量较低，并且上市后队列与剂量变化和缓解周数呈负相关。Hollander 等人（2022）发现，随着时间的推移，患者能够耐受 Pegvaliase 剂量的减少，同时仍保持治疗效果，这表明 PKU 患者疗效所需的 Pegvaliase 剂量可能会随着时间的推移而减少。
其他治疗
Stegink等人（1989）测试了阿斯巴甜（NL-α-天冬氨酰-L-苯丙氨酸甲酯——一种广泛使用的二肽甜味剂）对PKU杂合子人群苯丙氨酸浓度的影响。他们发现 PKU 杂合子的苯丙氨酸水平适度高于基线（2.3-4.7 微摩尔，摄入 12 盎司饮料后 30-45 分钟）。
肝移植不是 PKU 的常用疗法，因为早期饮食限制通常会取得良好的效果，而且肝脏疾病不是 PKU 临床表现的一部分。Vajro 等人（1993）报道，对一名患有 PKU 并伴有不相关的终末期肝病的 10 岁男孩进行原位肝移植治愈了 PKU。
Eisensmith和Woo（1996）回顾了苯丙酮尿症基因治疗的现状。所需的 3 个基本步骤中，有 2 个已经完成：表达人苯丙氨酸羟化酶的 cDNA 克隆和苯丙氨酸羟化酶缺陷的动物模型已经开发出来，而用于体内有效基因转移的载体仍有待开发。逆转录病毒载体虽然在体外有效，但在体内的转导效率较低。类似地，DNA/蛋白质复合物尚未在体内有效转导。重组腺病毒载体虽然在短期内完全成功，但由于针对腺病毒载体的免疫反应，其持续时间不会超过几周。
▼ 群体遗传学
PKU 的发生率约为万分之一（Steinfeld et al., 2004）。
苯丙酮尿症分布的特殊性已被注意到。这种疾病在德系犹太人中很少见（Cohen et al., 1961；Centerwall 和 Neff，1961）。Carter 和 Woolf（1961）指出，在伦敦发现的目前居住在英格兰东南部的病例中，绝大多数的父母和祖父母出生在爱尔兰或苏格兰西部。北欧人的出生频率可能约为万分之一（Guthrie and Susi，1963）。
在科威特，Teebi等（1987）在451名收容的智障人士中发现了7例PKU（1.9%）。
Saugstad（1975）测定了挪威PKU的频率和分布，得出结论认为PKU基因可能源自凯尔特人，即由维京人的妻子和奴隶从爱尔兰和苏格兰（PKU频率最高）带来。Rh、Kell 和 PGM-1 类型支持该建议。PKU由Folling（1934）在挪威首次发现。
Romeo等（1983）根据父母近亲结婚频率的增加，估计意大利PKU的频率在1比15,595到1比17,815之间（根据2个不同的公式），该值与筛选得出的值相差不大。程序（大约一万二千分之一）。Flatz等（1984）得出结论，战前德国东北部的PKU基因出现频率是德国西北部的1.37倍。
DiLella 等人（1986）指出，爱尔兰的发病率为每 4,500 人中 1 例，瑞士为每 16,000 人 1 例，美国白种人的平均发病率约为每 8,000 人 1 例。PKU基因被认为起源于凯尔特人。也许令人惊讶的是，DiLella等人（1986）在丹麦、英格兰、爱尔兰、苏格兰、瑞士和意大利发现了内含子12（612349.0001）的剪接供体位点突变。此外，在这些人群中保留了与 RFLP 单倍型 3 的关联。这是一个很难用与人口历史相一致的群体遗传学术语来解释的发现。
Guttler and Woo（1986）在丹麦PKU家族中鉴定出12种不同的单倍型；然而，在对 66 个专性杂合子分析的 132 个染色体中，66 个 PKU 基因中的 59 个仅与 4 个单倍型相关。与 4 个 RFLP 单倍型中的 2 个相关的突变 PAH 等位基因似乎与更严重的临床表型相关。
在丹麦，Guttler等人（1987）发现89%的家庭由4种RFLP单倍型占据。单倍型 2 或 3 的突变等位基因纯合或杂合的患者具有严重的临床病程，而具有单倍型 1 或 4 的突变等位基因的患者通常具有不太严重的临床表型。
Woo（1988）提供了迄今为止确定的 PAH 基因座上 43 个 RFLP 单倍型的整理。丹麦人中 90% 的突变等位基因仅与 4 个单倍型相关，其中 2 个已在分子水平上得到充分表征。单倍型基于 7 种限制性内切酶（BglIII、PvuII、EcoRI、MspI、XmnI、HindIII 和 EcoRV）切割位点存在或不存在的组合模式，其中 PvuII 之一具有 2 个切割位点。内含子 12 的规范剪接供体位点处的 GT 到 AT 转变，导致 RNA 剪接过程中前一个外显子的跳跃，与突变单倍型 3 相关。错义突变涉及残基 408 处精氨酸到色氨酸的取代（该酶的（612349.0002）与突变单倍型2相关。两个突变等位基因与整个欧洲相应的RFLP单倍型连锁不平衡，表明2个突变事件发生在2个单倍型的背景染色体上，随后在白种人中遗传和扩展人口。
Rey等人（1988）发现，在37个法国血统中，三分之二的突变等位基因被限制在4个单倍型内，而剩下的三分之一则由12个单倍型决定，其中8个在当时报道的白种人谱系中不存在。几种突变单倍型仅存在于典型的 PKU 中，其他突变单倍型仅存在于变体中，有些则同时存在于两者中。由于不同等位基因的数量相对较多以及复合杂合性的预期后果，我们可以解释在法国观察到的广泛的个体表型。
Hertzberg et al.（1989）使用8个RFLP构建了波利尼西亚5个民族的PAH基因座单倍型；观察到 630 个不同的单倍型。三种常见的单倍型构成了95%以上的等位基因。在来自东南亚的对照组个体中发现了相同的主要单倍型，以及在白种人群体中发现了这些单倍型，表明这些等位基因的起源早于种族的分化。波利尼西亚人和东南亚人不存在严重的 PKU，这与 PAH 单倍型的缺乏是一致的，其中在白种人中发现了最严重的 PKU 突变体。
Chen等（1989）发现7个中国古典PKU家族中没有DNA重排或PAH位点缺失。在这 7 个家族中发现了 5 种不同的单倍型：单倍型 4 和 11，以及 3 种以前未报道的单倍型。
Tyfield等人（1989）在高度血缘关系的威尔士吉普赛人群中证明，PKU与单倍型4相关，这与北欧人群中发现的相同。
Stuhrmann等人（1989）在17个土耳其PKU家族中鉴定出27个突变的PAH等位基因，代表19种不同的单倍型，其中5种以前从未被描述过。单倍型分布与北欧人群显着不同，表明突变型 PAH 等位基因具有多个起源并在不同人群中遗传，这可能是由于杂合子的选择优势。没有发现删除。
Daiger等（1989）和Daiger等（1989）在两份报告中分析了欧洲和亚洲（中国和日本）家族PAH位点的多态性DNA单倍型。在亚洲人中发现的单倍型变异比在白种人中少得多。特别是在亚洲人中，单倍型 4 占非 PKU 染色体的 77% 以上，占 PKU 染色体的 80% 以上。其次最常见的亚洲单倍型的出现频率比单倍型 4 低 10 倍。相比之下，在许多白种人群体中，几种最常见的单倍型的出现频率相同。在欧洲人群中，携带 PKU 突变的亲本在一个或多个 PAH RFLP 位点上杂合的平均概率大于 86%，因此可以提供连锁信息。在亚洲家庭中，大约 36% 的携带者预计在一个或多个 RFLP 位点上是杂合的。
Kalaydjieva等（1990）在保加利亚对29名患者进行的研究中发现arg408-to-trp突变（R408W；612349.0002）是最常见的，占单倍型2背景上PKU等位基因的34％。内含子 12 中的剪接缺陷被发现占丹麦 PKU 等位基因的近 40%，而保加利亚则不存在该剪接缺陷，与之相关的单倍型 3 也是如此。arg158-to-gln突变（612349.0010）在西欧人约40%的突变单倍型4等位基因中被发现，但在保加利亚58个PKU染色体中仅检测到1个。
从单倍型的分布和对分子缺陷的有限研究来看，Dianzani等人（1990）得出结论，北欧最常见的两种突变，剪接突变（612349.0001）和错义突变（612349.0002），在北欧并不常见。意大利，单倍型 1 和 6 约占 PKU 染色体的 57%，单倍型 2 和 3 占不到 9%。
Konecki 和 Lichter-Konecki（1991）回顾了 PKU 患者中与特定 PAH 突变相关的单倍型。单倍型 2 和 3 与阿尔卑斯山以北的欧洲人群中的突变等位基因相关；同样的单倍型在阿尔卑斯山以南的欧洲人群中意义不大。在法裔加拿大 PKU 患者中观察到不同的单倍型 2 突变（met1-to-val）（John et al., 1990）。
Hofman等人（1991）根据马里兰州10年的新生儿筛查数据得出结论，美国黑人中PKU的发生率约为五万分之一，是白人的三分之一。他们对 36 名美国黑人的 PAH 基因进行了单倍型分析，其中 16 名患有典型 PKU，20 名是对照。在对照黑人中，20% 的野生型 PAH 等位基因具有常见的白种人单倍型，即单倍型 1，而 80% 的野生型 PAH 等位基因具有多种单倍型，在白种人和亚洲人中均罕见。其中之一，单倍型15，占30%。在黑人突变型 PAH 等位基因中，20% 具有单倍型，即 1 或 4，这在白种人中很常见；40% 的人拥有白人和亚洲人中罕见的单倍型，40% 的人拥有 2 种之前未描述过的单倍型中的 1 种。后者都可以通过单个事件从已知的单倍型衍生而来。
Eisensmith 和 Woo（1992）给出了 PAH 基因座单倍型的更新列表。大多数（如果不是全部）PAH 突变似乎是在种族分化之后发生的（Eisensmith 等，1992）。Eisensmith等（1992）研究了欧洲人群中5种常见PAH突变的单倍型关联、相对频率和分布：IVS12nt1（612349.0001）、arg408-to-trp（612349.0002）、arg261-to-gln（612349.0006）、arg158 -to-gln（612349.0010）和IVS10nt546（612349.0033）。这 5 个突变中的每一个仅与 PAH 基因内或附近的 8 个 RFLP 定义的 70 多个染色体单倍型中的 1 个密切相关。这些发现表明，这些突变中的每一个都是由几百到几千年前发生的单一创始事件引起的。从整个欧洲这 5 个等位基因的相对频率和分布中观察到的显着差异来看，4 个假定的创始事件可能局限于特定的种族亚群：IVS12nt1 突变似乎发生在丹麦创始人群的正常单倍型 3 染色体上。arg408-to-trp突变可能起源于捷克斯洛伐克人群中的单倍型2染色体，尽管俄罗斯和前苏联其他共和国东部地区缺乏单倍型和频率数据，无法精确定位假定的起源人口。中国和日本人群中单倍型 2 染色体不存在这种突变，这表明这一创始事件是高加索人种所独有的。此外，该突变与单倍型 2 之间仍然存在很强的关联性，表明这一创始事件发生在过去的几千年内。IVS10nt546突变被认为起源于土耳其人，但对其在意大利人群中分布的进一步研究表明，该等位基因主要存在于公元前1000年之前意大利人定居的地区，而不是土耳其人或其他中世纪人定居的地区。东方团体。arg261-to-gln 突变在瑞士和土耳其相对频繁，发生在单倍型 1 上。无法确定 arg158-to-gln 突变的假定创始群体。由于占亚洲人所有突变等位基因 70% 以上的 20 种左右 PAH 突变中，只有 2 种同时存在于白种人和亚洲人中，并且由于这 2 个例外发生在不同的单倍型背景上，表明它们是由反复突变引起的，因此大多数如果不是所有的 PAH 突变似乎都是在种族分化之后发生的。
PKU 在芬兰的发病率非常低（Palo，1967）。Guldberg 等人（1995）研究了芬兰所有 4 名已知患者。R408W突变（612349.0002）出现在4个突变染色体（均为单倍型2）上，IVS7nt1（612349.0025）、R261Q（612349.0006）和IVS2nt1分别出现在单个突变上。其余染色体未发现突变。作者表示，研究结果支持显着的负面创始人效应是芬兰 PKU 发病率低的原因。Eisensmith等人（1992）证明R408W突变集中在两个地区：西北欧，报告频率最高的是爱尔兰；东欧，报告频率最高的是立陶宛。在这 2 个位点中，突变分别与单倍型 1 和单倍型 2 相关，这表明 R408W 在欧洲有 2 个孤立起源：1 个凯尔特人和 1 个斯拉夫。在少数情况下，斯拉夫变异已传入芬兰。
Eiken等人（1996）在对236个挪威PKU等位基因的分析中，鉴定出33种不同的突变，占所有突变等位基因的99.6%；仅 1 个等位基因尚未鉴定。其中 23 种突变也在其他欧洲国家被发现。有20个错义突变、6个剪接突变、4个无义突变和2个缺失，以及1个破坏起始密码子的突变。8 个最常见的突变占 PKU 等位基因的 83.5%，单个等位基因频率范围为 5.9% 至 15.7%。十九个突变只遇到过一次。大多数 PKU 突变在挪威与其他欧洲人群中发现于相同的 RFLP/VNTR 单倍型背景中，这表明只有少数突变可能代表复发突变（少于 3.4%）。在仅在挪威报道的10个突变中，Eiken等人（1996）检测到了2个新生突变。从先证者祖父母的出生地来看，每个突变似乎在挪威境内都有一个单独的地理分布，具有局部突变聚类的模式。这些观察结果与挪威境内 PKU 突变分布的多重创始人效应和遗传漂变相一致。
Tyfield等人（1997）利用突变和单倍型分析，检查了不列颠群岛4个地理区域的PKU人群中的PAH基因：苏格兰西部、威尔士南部、英格兰西南部和东南部。不列颠群岛内巨大的遗传多样性体现在大量不同的突变特征以及发现个体突变的各种遗传背景中。更常见突变的等位基因频率在北/南分化中表现出显着的非随机分布。
在魁北克，Carter 等人（1998）分析了来自 PKU 先证者的 141 个染色体中的 135 个，以及来自少数患有非 PKU 高苯丙氨酸血症先证者的另外 8 个染色体。全套染色体包含 45 种不同的 PAH 突变：7 种多态性、4 种导致非 PKU HPA 的突变和 34 种导致 PKU 的突变。全省仅有6个突变发生，相对频率大于5%；大多数突变都很罕见，而且可能在血统上是相同的。PAH 突变按地理区域和人口进行分层，其分布验证了关于过去 4 个世纪魁北克地区移民和人口扩张的 3 个不同阶段期间欧洲向北美扩张的假设。
Hutchesson 等人（1996）在英国西米德兰兹地区（包括伯明翰市）进行了酪氨酸血症筛查，结果发现“非东方亚洲种族”婴儿（可能主要是巴基斯坦人）患酪氨酸血症 I 的频率增加。该群体的发病率估计为百万分之 3.7，而其他人群的发病率为百万分之 0.04。在西米德兰兹郡的 12 名 I 型酪氨酸血症患者中，有 10 名是“非东方亚洲人”血统。
Zschocke等人（1997）提出，对北爱尔兰PKU突变的分析表明，大多数重大的移民事件都在现代基因库中留下了记录。ile65 到 thr（612349.0063）的突变可以追溯到西欧旧石器时代的人们，他们在中石器时代首先殖民了爱尔兰。相比之下，单倍型 1 上的 arg408 变为 trp（612349.0002），这是最常见的爱尔兰 PKU 突变，可能在公元前 4500 年之后定居爱尔兰的新石器时代家庭中普遍存在。没有发现可以代表欧洲凯尔特人群体的突变，支持以下观点：凯尔特文化和语言在爱尔兰的采用并不涉及来自该大陆的大规模移民。一些不太常见的突变可以追溯到挪威大西洋海岸，并可能由维京人引入爱尔兰。这表明 PKU 并非如之前所说的那样从不列颠群岛带到挪威。IVS12nt1突变（612349.0001）在北爱尔兰很罕见，而IVS12nt1突变是丹麦和英格兰最常见的突变，这表明英国对爱尔兰的殖民并没有朝着盎格鲁-撒克逊的方向改变当地的基因库。
公元九世纪末十世纪初，来自挪威和不列颠群岛的维京人在冰岛定居。尽管人们普遍认为维京人带来了凯尔特奴隶，但这些民族对现代冰岛基因库的相对贡献尚不确定。大多数使用经典标记的群体遗传学研究表明爱尔兰的遗传贡献很大。Guldberg等（1997）研究了17名冰岛患者PKU的分子基础，发现PAH基因有9种不同的突变。一种新的突变占突变染色体的40%：外显子11的密码子376和377中2个连续胸苷残基中的1个缺失，导致移码并在残基399（612349.0061）处引入终止密码子。单倍型数据支持该突变具有共同的祖先起源，并且可追溯到 5 代以上的家谱检查表明，该突变可能起源于冰岛南部的一个偏僻地区，并因创始人效应而得以丰富。至少 7 种 PKU 突变起源于冰岛境外。这些突变几乎完全是斯堪的纳维亚背景，并且完全不存在常见的爱尔兰 PKU 突变，有力地支持了冰岛人主要具有斯堪的纳维亚遗产的历史和语言证据。
Khoury et al.（2003）讨论了基因组医学时代的人群筛查，以PKU作为典型例子，并将讨论扩展到对常见疾病如遗传性血色病（235200）和V因子Leiden（见612309.0001）等常见疾病遗传易感性的人群筛查。 。他们还讨论了伦理、法律和社会问题，例如测试儿童是否患有成人发病的疾病，以及发现意外信息，例如父子关系的错误归属以及发现除第一次筛查所针对的疾病之外的其他疾病。地方。
来自塞尔维亚和黑山的 34 名无关 PKU 患者。Stojiljkovic等（2006）发现最常见的2个突变是L48S和R408W，分别占突变等位基因的21%和18%。总体而言，5 个突变占所有突变等位基因的 60%。结果表明，该人群中的 PKU 具有异质性，反映了巴尔干半岛的多次迁徙。
Wang等人（2007）报道了两组旧秩序阿米什人之间意想不到的PAH等位基因异质性：宾夕法尼亚州兰开斯特县定居点和俄亥俄州吉奥加县定居点。来自Geauga县定居点的PKU个体是剪接位点突变的纯合子（612349.0033），该群体中PKU的发病率估计为千分之一，远高于其他人群。相比之下，来自兰开斯特县的 PKU 患者为 2 个 PAH 突变的复合杂合子：R261Q（612349.0006）和 3 bp 缺失（612349.0030）。兰卡斯特县阿米什人的 PKU 发病率为万分之一，与其他人群相似。Wang et al.（2007）评论说，这些发现凸显了群体遗传学中的重要观点：孤立群体中的罕见遗传病并不都是由单一突变引起的，遗传漂变是随机的，因此抽样效应很可能会降低。增加给定群体内的突变频率。
Esfahani 和 Vallian（2019）在 140 名无关的伊朗经典 PKU 患者中（其中 84 名是近亲家庭出生）发现了 34 种不同的突变，最常见的是 IVS10nt546（612349.0033）和 P281L（612349.0012），频率分别为 26.07% 和 19.3 ％， 分别。
▼ 进化
Woolf（1986）提出，PKU 可能存在杂合优势，其通过保护免受赭曲霉毒素 A 的毒性作用来发挥作用。这种霉菌毒素是由多种感染储存谷物和其他食品的曲霉属和青霉属产生的。爱尔兰和苏格兰西部温和潮湿的气候往往会促进霉菌的生长。此外，这些地区屡屡发生饥荒，人们吃的食物都发霉了。杂合子女性的自然流产率似乎较低。
▼ 动物模型
McDonald等人（1990）分离出在种系经乙基亚硝基脲诱变后表现出遗传性高苯丙氨酸血症的突变小鼠。通过连锁图谱，他们证明这种疾病具有与苯丙酮尿症相似的其他特征，被定位到位于 Pah 基因座或附近的小鼠染色体 10。
McDonald 和 Charlton（1997）在 2 个人类苯丙酮尿症基因模型中均发现了 Pah 基因蛋白质编码序列中的一个突变。出现了与人类疾病惊人相似的基因型/表型关系，强调了小鼠和人类中 PKU 的相似性。enu1突变由化学诱变剂N-乙基-N-亚硝基脲（ENU）诱导，预测保守的缬氨酸到丙氨酸的氨基酸取代，该突变位于外显子3，该基因区域在人类中很少发生严重突变。小鼠的表型较温和。第二个 ENU 诱导突变 enu2 预示着苯丙氨酸-丝氨酸的彻底取代，位于外显子 7，这是人类中常见严重突变的基因区域。第二次突变的表型很严重。
Martynyuk等（2010）综述了苯丙氨酸在PKU大脑中作用机制的动物研究结果，包括髓磷脂和蛋白质合成缺陷、血脑屏障运输、苯丙氨酸的直接神经毒性作用、神经递质失衡、谷氨酸活性受体和动物行为。
Gersting et al.（2010）发现Pah-enu1小鼠的功能丧失是酶的错误折叠、聚集和加速降解的结果。四氢生物蝶呤（BH4）通过构象稳定增加有效PAH浓度来减弱这种三联体，从而挽救体内生化表型和酶功能。结合体外和体内分析揭示了 BH4 的选择性药物作用仅限于病理代谢状态。
▼ 历史
挪威的 Folling（1934）首次将 PKU 命名为“oligophrenica phenylpyruvica”。Jervis（1947）将代谢错误定位为无法将苯丙氨酸氧化为酪氨酸，Jervis（1953）证明患者肝脏中苯丙氨酸羟化酶缺乏。
Guthrie（1996）讲述了他介绍PKU新生儿筛查的历史。他的第二个患有智力障碍的孩子的出生促使他的研究从癌症研究转向智力障碍研究。他了解到，用于治疗 PKU 的苯丙氨酸限制饮食需要密切监测血液 Phe 水平，而这些方法当时很费力。他设想修改他用来筛查正在接受癌症治疗的患者血液中不同物质的细菌测试。这些测试依赖于“竞争性抑制”；当添加到培养板中的血斑中存在大量苯丙氨酸时，通常可以防止培养板中细菌生长的化合物不再抑制生长。一个15个月大时被查出患有PKU的侄女的出生也对他的研究产生了影响。由于氯化铁尿检呈阳性来得太晚，无法预防她的智力障碍，因此他对开发新生儿血液检测产生了兴趣。他一直使用浸有待研究患者血清的滤纸盘。然而，他发现全血同样有效，并且有助于新生儿筛查。新生儿足跟棒筛查始于 1961 年，由 Guthrie 和 Susi（1963）报道。在最初的两年里，29 个州对 400,000 名婴儿进行了检测，发现了 39 例 PKU 病例，发病率约为万分之一。没有一个被筛选遗漏。Guthrie（1996）指出，尽管有组织的医疗团体强烈反对，全国弱智儿童协会通过其州分会积极游说制定有关 PKU 筛查的法律；到 1967 年，已有 37 个州制定了此类法律。
Bickel（1996）描述了他于 1949 年在苏黎世大学儿童医院首次接触 PKU 疾病，G. Fanconi 教授指导 Bickel 对每名智障患者进行氯化铁测试。后来，在搬到伯明翰大学儿童医院时，他在那里引入了氯化铁测试，并发现了一名患者，他的母亲敦促他想办法帮助女儿。在这位母亲的压力下，比克尔、杰拉德和希克曼斯（Bickel et al., 1953）推测，生物体液中苯丙氨酸过量与女孩的脑损伤之间可能存在因果关系，这可能是通过减少苯丙氨酸的摄入量可以改善她的病情。考虑使用 Phe 限制的酪蛋白水解物作为饮食的主要蛋白质来源。早期的结果是戏剧性的。
早期绘图研究
Berg 和 Saugstad（1974）发现 PKU 与 PGM-1、Rh、Hp 和 Kell 之间连锁的阳性 lod 分数较低。之前关于北京大学和 ABO 之间联系的建议无法得到证实。
Kamaryt et al.（1978）研究了染色体1淀粉酶位点与PKU的连锁。与两个淀粉酶基因座连锁的组合数据在重组分数为 0.00 时产生了 4.214 的 Lod 分数。Paul等人（1979）无法证实PKU与染色体1标记的连锁。AMY2 排除了与 θ 小于 0.10 的连锁。他们对 Kamaryt 等人（1978）的数据表示保留，因为尿液中 AMY1 评分的准确性值得怀疑，而且数据来自一个亲本在两个淀粉酶位点都是杂合子的家庭，使用了两次。在印第安纳州进行的这项研究中，没有发现阿米什家庭和非阿米什家庭之间存在连锁异质性的证据。
Rao 等人（1979）利用 13 个基因座的数据得出了染色体 1 的最大似然图。他们的结论是，可以确认 PKU 基因座分配给染色体 1，但其在 PGM1-AMY 片段中的位置仍不确定。然而，Cabalska（1980）无法证实染色体1标记的连锁。Knapp et al.（1982）排除了淀粉酶和 PKU 位点之间的紧密联系。他们认为松散的联系不太可能。遗传异质性被认为是一种可能但不太可能的解释。
