联合氧化磷酸化缺陷 6; COXPD6
脑肌病、线粒体、X染色体连锁
有证据表明联合氧化磷酸化缺陷-6（COXPD6）是由染色体Xq26.1上AIFM1基因（300169）的半合子突变引起的。
AIFM1 基因的半合子突变也可导致 CMTX4（310490），这是一种不太严重的疾病，但具有一些重叠的特征。
▼ 说明
联合氧化磷酸化缺陷6（COXPD6）是一种X染色体连锁隐性遗传性严重脑肌病，在子宫内或婴儿期发病。受影响的患者患有肌张力低下和精神运动发育严重受损，这与骨骼肌或成纤维细胞中线粒体呼吸复合物的酶活性不同程度降低有关。更多不同的特征可能包括感觉运动神经病、癫痫发作、严重肌无力、基底神经节异常信号、肥厚性心肌病、耳聋、吞咽困难和呼吸功能不全。童年时期可能会发生死亡（Berger et al., 2011 总结）。
有关联合氧化磷酸化缺陷的遗传异质性的讨论，请参见COXPD1（609060）。
▼ 临床特征
Ghezzi等人（2010）报道了两名意大利男婴，他们是同卵双胞胎姐妹和无关父亲所生，患有与线粒体呼吸链功能障碍相关的早发性神经退行性疾病。两个男孩在出生后的最初几个月都发育正常，直到分别在 5 个月和 11 个月大时出现精神运动迟缓。第一个孩子右下肢自发运动减少，手脚持续不自主运动。1 岁时的脑部 MRI 显示基底神经节有异常信号。15 个月大时，他无法孤立站立，发育迟缓，并出现舌肌颤动、张力减退和反射消失。肌电图和神经传导研究显示轴突感觉和运动神经病变，血浆和脑脊液中乳酸和丙酮酸中度升高。肌肉活检显示线粒体DNA拷贝数减少（对照的20%），培养的成纤维细胞显示线粒体复合物I、II、III和IV减少，范围为正常值的51%至73%。他的精神运动性持续退化，伴有癫痫发作和失去环境接触。补充核黄素带来了一些改善，但 5 岁时，他四肢瘫痪，只能坐在轮椅上，无法交流，需要永久性人工通气。另一个孩子也表现出类似的病程，有精神运动退化、基底神经节信号异常、张力减退、反射消失、肌肉无力和消瘦。骨骼肌活检显示红色纤维参差不齐，线粒体DNA缺失（对照组的35%），线粒体复合物I、II、III、IV和V活性降低，范围为正常值的11%至63%。培养的成纤维细胞显示复合物 III 和 IV 活性低于正常范围。16 个月大时，他在睡梦中突然去世。
Berger等人（2011）报告了2名患有COXPD6的男婴，其父母无亲缘关系的巴勒斯坦人所生。在妊娠13至14周的产前超声检查中，发现患者存在脑室扩大、小脑延髓池扩大和双侧分隔的脉络丛囊肿。出生时，患者有明显的肌张力低下，自发运动很少，吞咽困难；两者都需要管饲和偶尔的机械通气。他们还出现了可以控制的新生儿癫痫发作。1 名患者 2 个月大时的脑部影像显示基底神经节存在异常 T2 加权高信号病变。该患者发育迟缓，反复出现呼吸功能不全，导致 4 岁时死亡，而另一名兄弟则在 3 个月时死于吸入性肺炎和肥厚性心肌病。广泛的实验室检查，包括血浆和脑脊液乳酸以及尿有机酸，均正常。1 名患者的肌肉活检显示明显的营养不良变化，细胞色素 C 氧化酶免疫染色减少，线粒体复合物 I 和 IV 活性降低。成纤维细胞中复合物 IV 活性更接近正常。随后怀孕的产前超声检查显示男性胎儿有类似的异常结果，父母选择终止妊娠。研究结果与线粒体脑肌病一致。
Diodato et al.（2016）报道了意大利姐妹所生的两名男性第一代表兄弟姐妹患有COXPD6。患者出生后不久就出现明显肌张力低下、近端肌肉无力、四肢迅速进展且反射消失的症状。他们出现进行性吞咽困难和呼吸功能不全，需要管饲和气管切开术。他们的整体发育严重受损，目光接触不良，视觉和脑干诱发电位异常。其他特征包括手脚持续不自主运动、脑电图多灶性癫痫放电以及运动轴突神经病变的体征。脑成像显示额颞叶萎缩，脑室扩大，乳酸峰值；血清乳酸轻度升高。肌肉活检显示萎缩性和肥大性纤维组的神经源性变化，以及 COX 缺乏和 COX 酶活性降低。其他线粒体复合物活性均在控制范围内。作者指出，该表型与脊髓性肌萎缩症非常相似（参见例如 SMA；253300），表明这些患者的大脑皮层和脊髓可能都存在神经元损伤。
临床变异性
Kettwig 等人（2015）报道了一名 11 岁男孩患有复杂的线粒体疾病，与长期的 COXPD6 一致。在正常的早期精神运动发育后，他在 2.5 岁时出现快速进行性听力损失，导致耳聋并在 3 周内无法言语。随后出现迅速进展的严重共济失调，导致无法行走或站立。其他特征包括肌肉无力和萎缩、反射减退、单次癫痫发作、眼睑下垂、眼外肌麻痹以及吞咽和呼吸困难，需要管饲和气管切开术。他用手语交流；他的母亲说没有认知障碍。除神经传导研究与感觉运动轴突神经病一致外，实验室检查均正常。脑成像显示小脑蚓部轻度萎缩，脑室周围区域和枕叶出现非特异性白质异常。肌肉活检显示非特异性肌病改变，伴有 II 型纤维萎缩，无参差不齐的红纤维或明显的 COX 阴性纤维。然而，蛋白质印迹和生化分析表明复合物 I、II 和 III 略有减少。Kettwig 等人（2015）指出，该患者病情出现间歇性快速恶化，这在线粒体疾病中很常见。
▼ 遗传
Berger等（2011）报道的COXPD6在家系中的传递模式与X染色体连锁隐性遗传一致。
▼ 分子遗传学
Ghezzi等人（2010）在2例因联合氧化磷酸化缺陷而患有X染色体连锁脑肌病的意大利直系男性患者中发现了AIFM1基因（300169.0001）的半合子缺失。体外研究表明，AIFM1 突变导致线粒体内膜不稳定，进而损害呼吸链结构和活性。此外，该突变导致线粒体衍生的程序性细胞死亡的控制受损。
Berger等人（2011）在患有COXPD6的2个兄弟中发现了AIFM1基因的半合子突变（G308E；300169.0012）。通过连锁分析和外显子组测序相结合发现的突变，并通过桑格测序证实，该突变与家族中的疾病分离；未受影响的母亲是携带者。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。
Diodato 等人（2016）在意大利姐妹所生的 2 名患有 COXPD6 的男性表兄弟中，发现了 AIFM1 基因的半合子错义突变（G338E；300169.0013）。Sanger测序发现的该突变与家族中的疾病分离，在dbSNP（build 142）或ExAC数据库中未发现。与对照组相比，患者细胞的蛋白质印迹分析显示 AIFM1 蛋白水平降低。
Kettwig et al.（2015）在一名COXPD6迁延性患者中发现了AIFM1基因的半合错义突变（V243L；300169.0017）。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，是遗传自未受影响的母亲。对患者肌肉的蛋白质印迹分析显示突变蛋白的水平降低，表明稳定性降低。
