二酰甘油激酶，ε，64-KD; DGKE

DGK-ε

HGNC 批准的基因符号：DGKE

细胞遗传学定位：17q22 基因组坐标（GRCh38）：17:56,834,151-56,869,567（来自 NCBI）

▼ 说明

DGKE 基因编码二酰甘油激酶-ε，这是一种细胞内脂质激酶，可将二酰甘油（DAG）磷酸化为磷脂酸。DGKE 是已知哺乳动物 DGK 中最小的，缺乏酶外调节域，表明它具有组成型活性（Ozaltin 等人总结，2013）。

有关二酰基甘油激酶的一般讨论，请参阅 125855。

▼ 克隆与表达

在寻找人类二酰甘油激酶基因时，Tang等人（1996）基于保守的DGK催化结构域设计了简并PCR引物，以扩增人内皮细胞cDNA文库中的产物。鉴定出具有新序列的产物，并用于从内皮细胞文库中克隆 2.6 kb cDNA。他们将这个基因命名为DGK-ε。该cDNA编码567个氨基酸的多肽，预计分子量为64 kD。DGK-ε 的催化区与其他 DGK 具有 38% 至 42% 的序列同一性，包括 DGK-α（125855）和 DGK-δ（601207）。当在哺乳动物细胞中表达时，DGK-ε 对含有花生四烯基的二酰基甘油表现出特异性。Northern 印迹分析表明 DGK-ε 主要在睾丸中表达。

Ozaltin等人（2013）利用免疫荧光显微镜证明，小鼠和大鼠Dgke与足细胞标记物WT1（607102）共定位，但不与内皮细胞标记物CD31（173445）共定位。蛋白质印迹分析证实了这些发现。

Lemaire等人（2013）通过蛋白质印迹发现DGKE在人内皮细胞以及血小板的细胞质和膜部分中表达，这是参与血栓形成的两种主要细胞类型。DGKE 也在人肾的肾小球毛细血管内皮和足细胞中表达。

▼ 测绘

Hart等（1999）通过荧光原位杂交和辐射杂交分析将DGKE基因定位到染色体17q22。

▼ 分子遗传学

肾病综合征，7 型

通过纯合性作图结合全外显子组分析，对一个早发肾病综合征7型（NPHS7；Ozaltin et al.（2013）在肾活检中发现了DGKE基因的纯合性截短突变（Q43X；615008）和膜增生性肾小球肾炎。601440.0001）。对 142 名患有类似疾病的无关患者进行该基因测序，发现另外 2 个具有不同纯合截短突变的近亲家族（601440.0002 和 601440.0003）。患者通常在生命的最初十年内出现伴有蛋白尿的肾病综合征。这种疾病是进行性的，一些患者在几年内发展为终末期肾病。DGKE 代谢并降低细胞内 DAG 水平，从而有助于 DAG 水平的调节。TRPC6（603652）是一种在足细胞足突中表达的钙渗透性阳离子通道，已知可被 DAG 直接激活。HEK293 细胞的体外功能表达研究表明，DGKE 突变体不会导致 TRPC6 电流下降，正如在野生型 DGKE 中观察到的那样，这与 DGKE 功能的丧失一致。研究结果表明，DGKE 控制 DAG 的细胞内浓度，DAG 是参与多种细胞功能和脂质介导的细胞内信号传导的磷脂酰肌醇循环的组成部分。足细胞中这条通路的扰动可能是该疾病的根源。

溶血性尿毒症综合征，非典型，易感

9个家系13例早发性非典型溶血性尿毒症综合征-7（AHUS7；参见 615008），Lemaire 等人（2013）鉴定了 DGKE 基因中的纯合或复合杂合突变（参见例如 601440.0004-601440.0008）。该疾病的特点是在出生后第一年急性发作微血管病性溶血性贫血、血小板减少症和肾功能衰竭。急性发作后，大多数患者发展为慢性肾脏病。通过外显子组测序发现了来自 2 个家庭的 4 名患者的首次突变。对另外 47 名儿童发病的 aHUS 无关先证者和 36 名成人发病的 aHUS 先证者（其中已知的 aHUS 相关基因或 CFH 抗体没有突变）的 DGKE 基因进行测序，确定了另外 6 名携带罕见纯合子或复合杂合子的儿科指标病例DGKE 变体。另一个有 3 人受影响的家庭已得到孤立确认。这些突变包括 3 个提前终止密码子、2 个移码突变、1 个剪接位点突变和 2 个改变保守残基的错义突变。DGKE 是出生后第一年 aHUS 的常见病因（49 例 aHUS 病例中的 13 例（27%）），占该年龄组家族性疾病的 50%（6 个家族中的 3 例）。这种一致的早期发病年龄定义了 aHUS 的一个独特亚组。1 名患者的肾活检未显示 DGKE 表达，表明 DGKE 功能丧失是潜在机制。Lemaire et al.（2013）指出，DGKE 可使含花生四烯酸的二酰基甘油（AA-DAG）磷酸化并失活为相应的磷脂酸。AA-DAG是激活蛋白激酶C（PKC）的主要信号分子。PKC 反过来又增加内皮细胞中各种促血栓因子的产生。因此，DGKE 的缺失可能会导致持续的 AA-DAG 信号传导，从而导致血栓前状态。此外，DAG 会改变足细胞的裂隙隔膜功能，这种干扰与肾脏特异性效应一致。这些发现很重要，因为这是 aHUS 的第一个遗传原因，与补体级联途径中编码蛋白质的基因缺陷无关。

▼ 等位基因变异体（8个精选示例）：

.0001 肾病综合征，7 型

DGKE、GLN43TER

4 名同胞，父母为土耳其近亲所生，患有肾病综合征 7 型（NPHS7；615008），Ozaltin et al.（2013）在DGKE基因的外显子2中发现了一个纯合的127C-T转换，导致gln43-to-ter（Q43X）替换，导致截短的蛋白质缺失所有功能域。该突变是通过结合纯合性作图和全外显子组测序来鉴定的，并通过桑格测序进行了确认。未受影响的父母是杂合突变，在 332 个对照染色体或几个大型数据库中未发现这种突变。体外功能表达研究表明，该突变导致功能丧失，无法正确调节足细胞中的 DAG 水平。

.0002 肾病综合征，7 型

DGKE，1-BP DEL，610A

2名同胞，父母为土耳其近亲所生，患有肾病综合征7型（NPHS7；615008），Ozaltin et al.（2013）在DGKE基因的外显子2中发现了一个1-bp缺失（610delA），导致移码和提前终止（Thr204GlnfsTer6）。未受影响的父母的突变是杂合的。千人基因组计划的 1 个个体中发现了杂合 610delA 等位基因，但在另一个外显子组数据库的 6,503 个样本中不存在，因此等位基因频率为 0.0002。

.0003 肾病综合征，7 型

DGKE、IVS5AS、AG、-2

3名同胞中，黎巴嫩裔近亲父母所生，患有肾病综合征7型（NPHS7；615008），Ozaltin et al.（2013）在DGKE基因的内含子5（889-2A-G）中发现了一个纯合的A到G的转变，导致产生异常转录本，预计会产生提前终止密码子（W350X））。异常转录本会受到无义介导的 mRNA 衰减的影响。未受影响的父母是杂合突变，在 332 个对照染色体或几个大型数据库中未发现这种突变。

.0004 溶血性尿毒综合症，非典型，易感性，7

DGKE、TRP322TER

2 名欧洲血统同胞患有非典型溶血尿毒症综合征 7（AHUS7；参见 615008），Lemaire 等人（2013）在 DGKE 基因中鉴定出纯合的 c.966G-A 转换，导致激酶催化结构域中的 trp322-to-ter（W322X）取代。这些突变是通过外显子组测序发现的。另外两名患有该疾病的患者也被发现具有 W322X 突变纯合子，这 3 个家族的单倍型分析表明存在创始人效应。另外两名患有类似疾病的患者携带 W322X 突变，与 DGKE 基因中的另一个突变呈复合杂合性（参见，例如，S11X，601440.0007）。在 8,475 名欧洲血统对照中的 1 名中发现了杂合状态的 W322X 突变。

.0005 溶血性尿毒综合症，非典型，易感性，7

DGKE，1-BP INS，486A

2 名同胞患有非典型溶血尿毒症综合征 7（AHUS7；参见 615008），Lemaire 等人（2013）鉴定了 DGKE 基因中的复合杂合突变：1-bp 插入（c.486insA），导致结合 DAG 的 C1 结构域发生移码和提前终止（Val163SerfsTer3），并且c.188G-C颠换，产生arg63-to-pro（R63P; 601440.0006）在结合 DAG 的 C1 结构域中的保守残基处进行取代。在 8,475 名对照受试者中未发现这两种突变。没有对突变进行功能研究。

.0006 溶血性尿毒综合症，非典型，易感性，7

DGKE、ARG63PRO

讨论2名非典型溶血性尿毒症综合征-7（AHUS7；AHUS7；参见 615008），Lemaire 等人（2013），参见 601440.0005。

.0007 溶血性尿毒综合症，非典型，易感性，7

DGKE、SER11TER

非典型溶血尿毒症综合征-7（AHUS7；参见 615008），Lemaire 等人（2013）鉴定了 DGKE 基因中的复合杂合突变：c.32C-A 颠换，导致 N 端区域出现 ser11-to-ter（S11X）取代，以及 W322X（ 601440.0004）。在 8,475 名对照受试者中未发现 S11X 突变。

.0008 溶血性尿毒综合症，非典型，易感性，7

DGKE、ARG273PRO

3名德国同胞，近亲出生，患有非典型溶血尿毒症综合征-7（AHUS7; 参见 615008），Lemaire 等人（2013）在 DGKE 基因中鉴定出纯合的 c.818G-C 颠换，导致催化激酶结构域中高度保守的残基处由 arg273 替换为 pro（R273P）。在 8,475 名对照受试者中未发现该突变。没有进行功能研究。