冯·希佩尔-林道综合征；VHLS
VHL
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冯·希佩尔-林道综合征，包括的变异型
von Hippel-Lindau 综合征（VHLS）是由染色体 3p25 上的 VHL 基因（608537）杂合突变引起的。
有证据表明细胞周期蛋白D1基因（CCND1；168461）对染色体11q13的影响可能会改变表型。
VHL基因纯合或复合杂合突变导致家族性红细胞增多症2（ECYT2；263400）。
▼ 说明
Von Hippel-Lindau 综合征（VHLS）是一种显性遗传的家族性癌症综合征，易患多种恶性和良性肿瘤，最常见的是视网膜、小脑和脊髓血管母细胞瘤、肾细胞癌（RCC）、嗜铬细胞瘤和胰腺肿瘤。
Neumann和Wiestler（1991）将VHL分为1型（无嗜铬细胞瘤）和2型（有嗜铬细胞瘤）。Brauch等（1995）将VHL 2型进一步细分为2A型（伴有嗜铬细胞瘤）和2B型（伴有嗜铬细胞瘤和肾细胞癌）。Hoffman et al.（2001）指出，2C型VHL是指患有孤立性嗜铬细胞瘤但不伴有血管母细胞瘤或肾细胞癌的患者。McNeill等（2009）提出，VHL综合征患者是由包含HSPC300基因（C3ORF10；C3ORF10；611183）具有一种特定的 VHL 综合征亚型，其特征是预防肾细胞癌，作者建议将其命名为 VHL 1B 型。
Nordstrom-O\'Brien 等人（2010）对 von Hippel-Lindau 病的遗传学进行了综述。
▼ 临床特征
希佩尔-林道综合征的主要特征是视网膜血管瘤和小脑血管母细胞瘤。还观察到脊髓血管瘤。部分患者会出现嗜铬细胞瘤。高血压与血管瘤合并可能导致蛛网膜下腔出血。一些患者会出现肾瘤样肾肿瘤。红细胞增多症可能是由于小脑血管母细胞瘤或肾过多瘤引起的。在某些病例中观察到肾上腺、肺和肝脏的血管瘤以及胰腺和肾脏的多发性囊肿。
尽管有许多关于该综合征的早期报道（见历史），Melmon 和 Rosen（1964）引入了“von Hippel-Landau”综合征这一术语，并描述了具有该疾病多种特征的一个大家族。Bonnet等人（1938年）和Wyburn-Mason（1943年）描述的视网膜和中脑动静脉瘤伴面部痣的情况与这种情况的关系不确定。在某些情况下会发生转移性肾癌（Kranes 和 Balogh，1966）。Goldberg 和 Duke（1968）检查了一名 51 岁黑人男性的眼睛，他的母亲在 26 岁时死于小脑肿瘤。McKusick（1961）描述了同样的情况。除了神经纤维瘤病和 von Hippel-Lindau 病中发生的脑和肾上腺髓质肿瘤的相关性之外，小脑肿瘤有时会产生类似于嗜铬细胞瘤的阵发性高血压。在这种情况下，尿儿茶酚胺是正常的（Cameron 和 Doig，1970）。
VHL 患者中已描述了附睾的囊肿和“肾盂亢进”肿瘤（Grossman 和 Melmon，1972）。男性患者可能患有附睾乳头状囊腺瘤，这是一种不常见的肿瘤，当它发生在 von Hippel-Lindau 病中时，为双侧，而当单侧发生时，则不是家族性的（Price，1971）。然而，Lamiell（1987）的经验有所不同；1 个家族的 21 名受影响男性中有 7 名有附睾肿块，其中 5 名是单侧的。Tsuda等（1976）观察了3名VHL综合征兄弟发生双侧附睾乳头状囊腺瘤的情况。双侧阔韧带乳头状囊腺瘤，推测起源于中肾，很可能是女性的同源肿瘤（Erbe，1978）。
Atuk等人（1979）报道了伴有嗜铬细胞瘤的von Hippel-Lindau病中的高钙血症，通过切除肿瘤完全纠正了高钙血症。在一些患者中，嗜铬细胞瘤先于视网膜病变的发展。Fishman 和 Bartholomew（1979）描述了 3 例相关的胰腺受累明显的患者。一名患者患有胰腺外分泌功能不全。在一个广泛受影响的家族中，Fill 等人（1979）发现 42 例中有 16 例患有肾细胞癌，42 例中有 4 例患有胰腺癌。
Griffiths等（1987）发现6例von Hippel-Lindau综合征、嗜铬细胞瘤、胰岛细胞瘤患者的报告。另外 11 名患者表现出嗜铬细胞瘤和胰岛细胞瘤。von Hippel-Lindau 综合征患者没有类癌瘤，这是伴有嗜铬细胞瘤的神经纤维瘤病的一个特征（见 162200）。神经纤维瘤病病例中没有胰岛细胞瘤。1972 年至 1985 年间，威尔士卡迪夫发现了 20 名小脑血管母细胞瘤患者。其中 8 名患者随后被 Huson 等人（1986）诊断为 von Hippel-Lindau 病。尽管之前没有考虑过这一诊断，但回想起来，这 8 例病例中有 7 例已知有患该综合征的风险。
Jennings et al.（1988）证明了家族研究在确定需要治疗的无症状病变（例如肾细胞癌）方面的有用性。他们还报告了这种疾病中精索间质错构瘤的发生。Lamiell 等人（1989）在一个大家族中鉴定了 43 名受影响成员，其中异常之处在于没有嗜铬细胞瘤和红细胞增多症，肾和胰腺囊肿和恶性肿瘤较多，眼睛或中枢神经系统病变较少。5 名接受双侧肾切除术和血液透析的年轻受试者在症状前发现双侧肾腺癌。其中三人在肾移植后长期存活。这个家庭有五名成员患有胰腺恶性肿瘤。
Horbach等（1989）提出肾上腺嗜铬细胞瘤与同侧肾细胞癌的合并可能代表von Hippel-Lindau病的一种形式。
Neumann 和 Wiestler（1991）发现了特定 VHL 特征的家族聚类的显着趋势。视网膜血管瘤病和中枢神经系统血管母细胞瘤在大多数家庭中均发生，而肾脏病变和/或胰腺囊肿的发生与嗜铬细胞瘤是相互排斥的。作者对这些发现进行了解释，表明 VHL 基因座很复杂，不同家族中存在不同的突变，或者在染色体 3p 上与 VHL 基因配合的额外遗传损伤的发生。他们提出了如下线性特征序列：嗜铬细胞瘤、视网膜血管瘤病、中枢神经系统血管母细胞瘤、肾脏病变、胰腺囊肿和附睾囊腺瘤。
Glenn等人（1991）在对来自美国和加拿大的41个患有这种疾病的家庭进行评估的过程中，发现了1个具有独特表型的大家庭：最常见的疾病表现是嗜铬细胞瘤，发生率为57%（47个家庭中的27个家庭）。 ）受影响的会员；少数（47 人中的 4 人）患有有症状的脊髓或小脑血管母细胞瘤；受影响的家庭成员均未患有肾细胞癌或胰腺囊肿。然而，遗传分析表明，该家族的疾病与与典型 VHL 相关的相同标记有关。观察结果与“纯”嗜铬细胞瘤家族的描述明显相关（171300）；它们可能是 VHL 基因座的等位性实例。
Keeler 和 Klauber（1992）描述了一名 16 岁男孩的肾细胞癌，这可能是 VHL 疾病中肾细胞增多症报道的最年轻的例子。
Lenz等（1992）证明von Hippel-Lindau病中产生去甲肾上腺素的肾上腺嗜铬细胞瘤可产生伴有严重低钾血症和高肾素血症性醛固酮增多症的高血压临床综合征。高肾素血症醛固酮增多症通过β-阻断迅速改善，并通过肿瘤切除完全逆转。Kerr等人（1995）描述了一名患有von Hippel-Lindau综合征的27岁女性的视神经血管母细胞瘤，这是第十例此类报道的病例。
Davies 等人（1994）描述了一位 65 岁的女性，她是 von Hippel-Lindau 病基因的必然携带者。她的父亲、2 个兄弟、2 个姐妹和 3 个儿子患有血管母细胞瘤和肾癌。仔细检查该女子后发现，只有一个小的良性肾囊肿。这种囊肿在普通人群中很常见。因此，专性基因携带者在 60 岁以后可能不会表现出任何疾病特征。
Maddock 等人（1996）利用 1990 年在英格兰西北部建立的包含 83 名受影响者信息的 VHL 登记册，研究了人口统计数据、临床特征、发病年龄和生存率。首次出现症状的平均年龄为 26.25 ，其中小脑血管母细胞瘤是最常见的表现（占病例的 34.9%）。诊断 VHL 时的平均年龄为 30.87 岁。总体而言，50例患者（60.2%）发生小脑血管母细胞瘤，34例（41%）视网膜血管瘤，21例（25.3%）肾细胞癌，12例（14.5%）脊髓血管母细胞瘤，12例（14.5%）嗜铬细胞瘤。平均死亡年龄为 40.9 ，其中小脑血管母细胞瘤是最常见的原因（占死亡的 47.7%）。除了 83 名临床受影响的受试者之外，Maddock 等人（1996）还确定了 3 名专性携带者，他们在广泛的筛查测试中被认为没有病变。在基于区域的癌症登记中，发现所有中枢神经系统血管母细胞瘤中有 14% 是 VHL 的一部分，但对明显散发病例中的 VHL 的研究似乎有限。
内淋巴囊肿瘤（ELST）是一种血管丰富、良性但局部侵袭性的内淋巴系统肿瘤，通常会破坏周围的颞骨。它们非常罕见，通常偶尔发生，但在 VHL 患者中发生频率更高。Manski et al.（1997）在121例VHL患者中的13例（11%）中发现了15例ELST的MRI证据，但在253例无VHL证据的患者中没有发现15例ELST（P小于0.001）。这13例患者的临床表现包括听力损失13例、耳鸣12例、眩晕8例、面瘫1例。听力损失的平均发病年龄为22岁（范围12至50岁）。
Lonser et al.（2004）描述了 3 例 von Hippel-Lindau 病病例，说明了内淋巴囊肿瘤的以下特征： 由于内淋巴囊或导管中放射学无法检测到的微小肿瘤导致病态听力损失；由出血、内淋巴积水或两者兼而有之引起的初始症状；起源于内淋巴管或囊；以及与 von Hippel-Lindau 病相关的分子证据。完全手术切除内淋巴囊肿瘤是有疗效的，并且可以保留听力并减轻前庭症状。
Butman et al.（2007）报道了35例伴有ELST的VHL患者；3名患有双侧肿瘤。症状出现的平均年龄为31岁（范围11至63岁）。除了听力丧失、耳鸣和眩晕之外，其他特征还包括耳闷感、耳痛和面神经无力。详细的CT和MRI研究表明，7只（18%）耳朵有耳囊侵犯，这通常与听力损失有关。侵犯耳囊的肿瘤比未侵犯耳囊的肿瘤（1.2 cm）大（2.2 cm）。然而，肿瘤大小和听力损失之间没有显着关联。79% 的突发性听力损失耳朵出现迷路内出血。Butman et al.（2007）得出结论，与 ELST 相关的听力损失可能是由于耳囊侵犯、迷路内出血或内淋巴积液引起的。
James（1998）列出了 1988 年至 1994 年间发表的 4 例患有 VHL 和阔韧带乳头状囊腺瘤女性的报告（Gersell and King，1988；芬克和海肯，1989；科恩等人，1990；加菲等人，1994；Karsdorp 等人，1994）并添加了第五个案例。这些是输卵管系膜囊肿，相当于男性的附睾囊肿。5 例中至少 3 例囊肿为单侧。它们沿着中肾管的整个路线、靠近卵巢的输卵管中段、输卵管上方以及靠近阴道穹窿的加特纳管（女性附睾管的对应部分）的残余部分发生。至少 3 名患者患有多发性肾囊肿和双侧肾细胞癌。Korn等人（1990）报道的患者中，诊断乳头状囊腺瘤后进行VHL筛查发现胰腺囊肿以及小脑和肾脏病变；在后续手术中诊断出肾细胞癌。Gaffey et al.（1994）报道的该患者的单侧囊肿是在发现中耳乳头状肿瘤之前发生的。在男性附睾囊肿的报告中注意到中肾囊腺瘤和耳部肿瘤的联合表现（Price，1971）。Gaffey et al.（1994）提出，耳部肿瘤和附件肿瘤可能代表“VHL的主要内脏表现”。（命名法：根据遗传支持小组VHL家族联盟，批准的术语是“附件”）可能起源于中肾的乳头状囊腺瘤，缩写为 APMO（Graff，1998）。
Fukino等人（2000）描述了一个日本VHL家族，其中3名受影响成员中有2名出现急性闭塞性脑积水，需要紧急手术进行脑室分流或引流。在这两个病例中，脑脊髓管闭塞都是由小脑血管母细胞瘤引起的。两名脑积水患者是姐妹，她们患阻塞性脑积水时年龄分别为 8 岁和 19 岁。他们从母亲那里继承了 VHL，母亲还患有需要手术的小脑血管母细胞瘤以及视网膜血管瘤。
McCabe 等人（2000）描述了视神经上或邻近视神经乳头旁毛细血管瘤患者的临床特征、与 von Hippel-Lindau 病的关联以及视力结果。由于其位置，病变上的错构瘤可能会被误诊为视乳头水肿、视乳头炎、脉络膜新生血管或脉络膜炎。描述了内生、外生和无柄形式。在长期随访中，视力普遍恶化。VHL 和乳头旁血管瘤患者更常出现在较年轻的年龄，肿瘤具有内生生长模式，并且具有双侧多发性肿瘤。据报道，激光光凝肿瘤治疗导致患者视力结果发生变化。
Raja et al.（2004）报道，外照射放射治疗（EBRT）是治疗继发于 VHL 疾病的视网膜血管瘤的有效选择，尽管标准治疗仍会进展。EBRT 使大多数接受治疗的患者视力提高、肿瘤体积缩小、视网膜脱离稳定。
Eisenhofer et al.（2001）研究了MEN2（171400）和VHL嗜铬细胞瘤的不同生化和临床表型与酪氨酸羟化酶（TH；TH;）表达的潜在差异之间的联系机制。191290），儿茶酚胺合成的限速酶，苯乙醇胺N-甲基转移酶（PNMT；171190），将去甲肾上腺素转化为肾上腺素的酶。在 19 例 MEN2 患者和 30 例 VHL 肾上腺嗜铬细胞瘤患者中检查了嗜铬细胞瘤的体征和症状、血浆儿茶酚胺和变肾上腺素、肿瘤细胞神经化学以及 TH 和 PNMT 的表达。与 VHL 患者相比，MEN2 患者症状更严重，高血压（主要是阵发性）发生率更高，血浆变肾上腺素浓度也更高，但儿茶酚胺血浆总浓度却较低。MEN2 患者的肾上腺素代谢物变肾上腺素的血浆浓度均升高，而 VHL 患者的去甲肾上腺素代谢物去甲变肾上腺素则表现出特异性升高。上述临床表现的差异主要是由于与 MEN2 患者相比，VHL 嗜铬细胞瘤中儿茶酚胺的总组织含量和 TH 表达较低，肾上腺素储存和 PNMT 表达可忽略不计。
Taouli 等人（2003）讨论了 150 多名 VHL 综合征患者的腹部影像学表现，包括图像。最常见的发现是肾脏和胰腺肿块。
Chew（2005）在一项为期 12 年的前瞻性研究中，对来自 199 个家庭的 406 名 VHL 患者在 1 个机构就诊，发现其中 205 名患者有眼部受累。VHL基因完全缺失的患者比部分缺失、错义或无义突变的患者出现眼部受累的可能性更小（9% vs 45%；p小于0.0001）。Chew（2005）在 17 名患者中发现了一种先前未报道的眼部特征，即视网膜新生血管形成。Chew（2005）还发现了11例眼眶内/颅内血管母细胞瘤，以前报道在VHL中罕见，占本研究组所有威胁视力病变的5.3%。
在手术切除的与von Hippel-Lindau病相关的视网膜血管母细胞瘤中，Liang等（2007）证明了VEGF（192240）和CXCR4（162643）mRNA和蛋白水平高，但CXCL12（600835）水平低。在更活跃的血管母细胞瘤中也检测到 VEGF 和 CXCR4 表达增加。
Binderup 等人（2016）对一项包含 52 名 VHL 突变携带者的全国队列研究进行了回顾性分析。该分析总共涵盖了 799 人年。从出生到报告发布，研究对象在 2,583 次检查中诊断出 581 种表现。新发肿瘤的发生率随年龄变化显着，30～34岁最高（0.4个新发肿瘤/年）。肿瘤位置进一步影响了发生率。青少年时期的受试者患视网膜肿瘤的风险最高，而 30 多岁的受试者患小脑肿瘤的风险最高。与错义突变携带者相比，截短VHL突变携带者的表现率显着更高（风险比= 1.85，95％置信区间1.06-3.24，p = 0.031）。作者得出的结论是，在 VHL 患者的整个生命周期中，新表现的发生率并不是恒定的。他们建议在青少年时期进行仔细的视网膜监测，并在成年期增加小脑监测。
▼ 发病机制
VHL 嗜铬细胞瘤易感性的家族间差异反映了等位基因异质性，因此错义突变与嗜铬细胞瘤风险之间存在很强的相关性。Prowse等人（1997）研究了VHL肿瘤的肿瘤发生机制，以确定肿瘤类型或种系突变类别之间是否存在差异。他们研究了来自 33 名 VHL 患者（27 个家族）的 53 个肿瘤（30 个肾细胞癌、15 个血管母细胞瘤、5 个嗜铬细胞瘤和 3 个胰腺肿瘤）。总体而言，45 个提供信息的肿瘤中有 51% 在 VHL 基因座处显示 LOH。在 11 个案例中，可以区分野生型等位基因的丢失和突变型等位基因的丢失，并且在每种情况下野生型等位基因都丢失了。LOH 在所有肿瘤类型中均检测到，并且在存在种系错义突变和与嗜铬细胞瘤低风险相关的其他类型种系突变的情况下发生。在 3 个肿瘤（均为血管母细胞瘤）中检测到基因内体细胞突变，其中 2 个可能显示发生在野生型等位基因中。他们的研究提供了此类肿瘤中因小基因内突变导致 VHL 基因纯合失活的第一个例子。在 33%（18 例中的 6 例）无 LOH 的肿瘤中检测到 VHL 基因高甲基化，其中包括 2 例肾细胞癌和 4 例血管母细胞瘤。Prowse等人（1997）指出，虽然之前在非家族性肾细胞癌中已经报道过VHL基因的高甲基化，并且尽管肿瘤抑制基因的甲基化也与其他散发性癌症的发病机制有关，但这是首次报道体细胞甲基化在非家族性肾细胞癌中的作用。家族性癌症综合症。Herman et al.（1994）观察到19%的散发性肾细胞癌中VHL基因高度甲基化。Versteeg（1997）对癌症中的异常甲基化进行了一般性讨论。
Lui等（2002）利用比较基因组杂交（CGH）技术，对36个VHL相关嗜铬细胞瘤的遗传图谱进行了表征。他们分别在 34 个肿瘤（94%）和 31 个肿瘤（86%）中发现染色体 3 或染色体 11 缺失。染色体 3 和 11 中的缺失显着一致，表明它们涉及 2 条不同但必要且互补的遗传途径。染色体 11 的缺失似乎是 VHL 相关嗜铬细胞瘤的特异性，因为在研究的 10 种 VHL 相关 CNS 血管母细胞瘤中均不存在染色体 11 的缺失，并且与散发性和 MEN2 相关的嗜铬细胞瘤相比，染色体 11 的缺失明显较少见。作者表示，这是针对 VHL 相关嗜铬细胞瘤特异选择的新型一致遗传改变的第一份报告。
▼ 群体遗传学
Maher等人（1991）估计东安格利亚杂合子的点流行率为53,000分之一，出生发生率估计为36,000个活产中1个。生殖适合度为0.83。突变率的直接和间接估计分别为每代每百万配子 4.4 和每代每百万配子 2.32。父母年龄或出生顺序与新突变之间没有发现显着关联。在德国弗莱堡地区，Neumann 和 Wiestler（1991）计算出这种疾病的患病率为 38,951 分之一。
Maddock等人（1996）报道了1990年在英格兰西北部设立的VHL登记册，其中有83名受影响者的信息。此外，还检查了所用筛查计划的有效性以及一般人群中中枢神经系统血管母细胞瘤的发生率。该地区杂合子的诊断点患病率为每 85,000 人中有 1 个，估计出生发生率为 45,500 个活产中有 1 个。突变率直接估计为1.4 x 10（-6）/基因/代（714,200中有1个）。
Wu等人（2012）在16名临床诊断为VHL综合征的中国先证者中发现了12名（75%）的VHL基因突变。PCR直接测序在12名患者（75%）中检测到12个突变，其中1个是新突变。使用通用引物定量荧光多重PCR（UPQFM-PCR）能够检测到2名（12.5%）患者的2个大缺失。其余 2 名患者携带 VHL 基因非典型变异，不能明确称为致病性。9名（56.3%）先证者没有该疾病的家族史，这表明中国患者中新生突变的频率很高。临床上，15个家系被划分为1型（无嗜铬细胞瘤），1个家系被划分为2型（有嗜铬细胞瘤）。最常见的表现是中枢神经系统血管母细胞瘤、透明细胞肾细胞癌、胰腺囊肿和肿瘤。将此信息与之前对中国 VHL 患者的报告相结合表明，中国人 VHL 患者的临床特征和突变谱与其他国家大规模调查中发现的结果相当。
▼ 诊断
Seizinger等（1991）指出，肾脏、胰腺和附睾的内脏囊肿不仅是VHL的特征，而且也常见于普通人群，并且这种囊肿的存在，不伴有其他更典型的病变，例如视网膜和小脑血管母细胞瘤可能是一个主要的诊断问题。应用VHL基因侧翼标记进行症状前诊断测试证实附睾囊肿确实不适合作为诊断标准。遗传学研究表明，伴有或不伴有嗜铬细胞瘤的 VHL 是由同一基因内的缺陷引起的。肾细胞癌是 VHL 的一部分；染色体 3 的第二个更近端区域 3p14.2 负责“纯家族性肾细胞癌”（144700）。
Webster et al.（2000）根据发病年龄、DNA分析结果、VHL家族史和系统筛查结果，计算了单眼血管瘤患者患VHL的可能性，并制作了风险评估表对于具有这些变量组合的个体。
Hes et al.（2003）指出，在存在阳性家族史的情况下，至少患有 1 个典型 VHL 肿瘤的患者可以在临床上诊断出 VHL 疾病。典型的 VHL 肿瘤是视网膜、脊髓和小脑血管母细胞瘤；肾细胞癌；和嗜铬细胞瘤。内淋巴囊肿瘤和多发性胰腺囊肿提示在存在阳性 VHL 家族史的情况下呈阳性携带，因为它们在普通人群中并不常见。相比之下，肾脏和附睾囊肿在普通人群中发生得非常频繁，并且作为唯一的表现，并不是 VHL 疾病的可靠指标。对于具有 VHL 相关肿瘤阴性家族史的患者，也可以根据 2 个或多个血管母细胞瘤或单个血管母细胞瘤与内脏表现（例如嗜铬细胞瘤或肾细胞癌）相关来诊断 VHL 疾病。Hes et al.（2003）提出了以下VHL基因突变分析资格标准：患有经典VHL疾病（符合临床诊断标准）的患者和/或一级家庭成员；来自已鉴定出种系VHL基因突变的家庭的人（症状前测试）；疑似VHL患者，即1个器官多中心肿瘤、双侧肿瘤、2个器官系统受累，或年轻时患有1个VHL相关肿瘤（血管母细胞瘤和嗜铬细胞瘤小于50，肾肿瘤小于30岁）细胞癌）；或来自仅患有血管母细胞瘤、肾细胞癌或嗜铬细胞瘤家族的患者。
突变分析
Glenn等人（1992）利用DNA多态性标记研究了16个患有VHL疾病的家庭。在 48 名因父母或同胞患病而有患这种疾病风险的无症状人员中，DNA 多态性分析预测，其中 9 人是该疾病基因的携带者，33 人具有野生型等位基因。该测试对 6 人没有提供任何信息。所有9名预计携带VHL基因的人在临床检查中都有隐匿性疾病的证据。在 33 名预计携带野生型等位基因的人中，有 32 人没有 VHL 疾病的临床证据。
Richards等人（1993，1994）发现Southern分析和脉冲场凝胶电泳分别在19%和3%的VHL患者中检测到大的种系缺失。
为了确定嗜铬细胞瘤相关综合征 VHL 和 MEN2 是否在胸功能副神经节瘤的发展中发挥作用，Bender 等人（1997）分析了 5 名未经选择的该肿瘤患者的种系 DNA，以了解易患 VHL 和 MEN2 的基因突变。分子和临床数据显示，3人（60%）患有VHL，VHL基因有2种不同的种系突变，但没有个体受到MEN2的影响。这 3 名 VHL 患者中的 2 名没有表现出任何其他 VHL 相关病变。Bender等（1997）建议鉴别诊断胸部嗜铬细胞瘤时应考虑VHL，对于疑似儿茶酚胺分泌肿瘤的VHL患者，如果无法检出肾上腺嗜铬细胞瘤，应考虑胸部定位。
Pack等人（1999）指出，报道的VHL种系突变的检测频率从39%到80%不等。Stolle 等人（1998）发现定量 Southern blotting 程序提高了该频率。Pack等人（1999）报道了使用荧光原位杂交作为检测和表征VHL种系缺失的方法。他们重新检查了一组之前通过 SSCP 和测序分析显示 VHL 基因座不存在点突变的 VHL 患者。他们使用覆盖 VHL 基因座的粘粒和 P1 探针发现该组 30 名 VHL 患者中有 29 名存在结构性缺失。然后他们测试了来自其中 4 个 VHL 家族的 6 个表型正常的后代：发现 2 个携带缺失，另外 4 个没有缺失。此外，在 1 个家系中发现了 VHL 基因的种系嵌合。因此，FISH 被发现是检测 VHL 种系缺失的简单而可靠的方法，并且在其他筛选方法无法检测 VHL 基因异常的情况下非常有用。
Hes等人（2000）对84例单发中枢神经系统血管母细胞瘤患者和4例多发性血管母细胞瘤患者进行了VHL基因突变分析，但没有发现VHL的其他特征。69 例年龄小于 50 岁的单发血管母细胞瘤患者中，有 3 例（4.3%）发现 VHL 种系突变（总共 84 例中的 3 例（3.6%）），4 例多发性血管母细胞瘤患者中，有 2 例发现 VHL 种系突变。在一名 44 岁的单发小脑血管母细胞瘤女性、4 名临床上未受影响的亲属以及 2 名 29 岁和 36 岁的单例病例中发现了 VHL 突变。Hes等人（2000）建议，除了常规的临床和放射学检查外，对50岁之前患有中枢神经系统血管母细胞瘤的患者还应进行VHL突变分析。
Sgambati et al.（2000）提出了2例VHL嵌合体。在 2 个家庭中，标准检测方法（Southern blot 分析和直接测序）均鉴定出后代 VHL 基因中的种系突变，但未鉴定出其临床受影响的亲本中的种系突变。对受影响父母的血液进行分析的其他方法检测到其部分外周血淋巴细胞中存在 VHL 基因突变。在一种情况下，通过 FISH 检测缺失的等位基因，在第二种情况下，通过构象敏感凝胶电泳和克隆基因组 DNA 的 DNA 测序检测到 3 bp 缺失。Sgambati et al.（2000）得出结论，VHL 中的嵌合现象对于寻找和识别没有 VHL 家族史的个体是否患有 VHL 非常重要。据报道，被诊断出无该病家族史的患者中有多达 23% 的亲属。识别可能患有 VHL 嵌合体的个体将影响家庭咨询，这些个体本身应纳入隐匿性疾病的临床筛查计划。
▼ 细胞遗传学
Kiechle-Schwarz 等人（1989）发现，来自 von Hippel-Lindau 综合征患者的嗜铬细胞瘤的 3 个细胞克隆中存在导致染色体 3p 部分或全部三体性的重排。
Kovacs 和 Kung（1991）分析了 2 名 VHL 病患者的 28 例非乳头状肾细胞癌的 DNA。他们使用核型分析和 RFLP 分析来获取染色体 3 和 5 上等位基因重组的证据。确定了两个不同的断点簇，每个断点簇与不同的核型改变相关。第一种类型涉及染色体 3p13 处的断点，常见的非互易易位发生在 3p 和 5q 或 1q 之间，导致 3p 的净损失和 5q 或 1q 片段的增加。在第二种形式的易位中，这种形式不太常见，3p 和伙伴染色体上的断点位于 p11 或 q11 条带的着丝粒附近。在 10 个非随机涉及染色体 3 的肿瘤中观察到这种重排。在每种情况下，携带易位 3p 片段的衍生染色体优先从肿瘤细胞中消除。
▼ 测绘
Go等人（1984）通过研究一对祖先夫妇的220名后代中的41名受影响者，发现VHL与31个标记位点中的任何一个都没有连锁。Wells et al.（1987）在重组分数为0.15（lod分数约为3.0）时发现了与分离小卫星带的连锁。Seizinger et al.（1988）在对9个家系的研究中，发现其与染色体3上的RAF1（164760）存在连锁关系；在 theta = 0.11（1 lod 单位置信区间，大约相当于 95% 置信区间，theta = 0.04 至 0.23）时，综合最大 lod 得分为 4.38。VHL和RAF1重组的发现表明VHL突变位点不在RAF1基因中。
Seizinger 等人（1989）报道了使用 3p26-p25 区域的一组多态性标记对 VHL 基因进行多点连锁分析。Vance等人（1990）证实了VHL与3p的连锁。Hosoe et al.（1990）得出结论，VHL位于RAF1（3p25）和D3S18（3p26）之间。
Maher等人（1990）通过12个英国家庭的连锁研究证实了3p的归属。他们认为VHL基因座是THRB基因（190160）的端粒。没有发现遗传异质性的证据。Seizinger等人（1991）根据对28个家系（包括164名受影响者）的研究，报告了VHL基因座在3p26-p25的位置。Maher等人（1991）通过多点连锁分析证明了侧翼标记。他们没有发现基因座异质性的证据；患有和不患有嗜铬细胞瘤的家系均显示与D3S18的连锁，但未观察到重组（最大lod评分= 6.6 at theta = 0.0；CI，0.00-0.06）。Richards等（1993）通过多点连锁分析，将定位克隆技术分离VHL疾病基因的靶区缩小到D3S1250和D3S18之间4-cM的间隔。
Richards等人（1993）围绕D3S601构建了一个长程物理图谱，该图谱已被证明与VHL基因座紧密连锁，并利用脉冲场凝胶电泳筛选了来自80个家族的91名VHL患者的种系重排。发现两名患者在该区域存在种系缺失，分别约为 120 kb 和 50 kb，端粒为 D3S601。结果确定了VHL位点相对于D3S601的位置，将其定位细化到约50 kb的小区域，并排除了质膜Ca（2+）转运ATPase-2基因（108733）作为该位点。 VHL突变。
▼ 分子遗传学
Latif 等人（1993）在 221 个患有 von Hippel-Lindau 综合征的家族中的 28 个中发现了 VHL 基因的重排。其中 18 个重排是由于 VHL 基因缺失所致：其中 1 个是框内 3 核苷酸缺失（608537.0001）。
Crossey 等人（1994）在 94 个不相关的 VHL 家族中的 55 个中鉴定出 VHL 基因中的 40 个不同突变。最常见的2个突变是arg238-to-gln（608537.0005）和arg238-to-trp（608537.0003），分别在5个和4个无关亲属中检测到。
Ciotti et al.（2009）在9个无关家族中的9个（100%）和18个表现出VHL综合征典型表型的孤立患者中的16个（88.9%）中发现了VHL基因突变。3例符合VHL综合征诊断标准但同时患有多发性小脑血管母细胞瘤的患者中，有2例（66.7%）发现VHL突变。在27个有突变的人中，有6个（22%）被发现基因完全或部分缺失。在另外 13 名患者中未发现 VHL 突变，这些患者不符合该疾病的完整诊断标准，但具有一些提示性特征。
Lenglet et al.（2018）在一个来自冯·希佩尔-林道综合征家系（F8）的6名患者中，在VHL基因的隐性外显子1-prime（E1-prime）（608537.0032）中发现了杂合复合突变。这些突变发生在同一等位基因上，是通过微卫星分析和基因测序相结合发现的，并与家族中的疾病分开。预计这些突变会导致新鉴定的 X1 VHL 蛋白亚型中 leu128 变为 val（L128V）和 leu138 变为 pro（L138P）。对患者细胞和肿瘤组织的分析显示，含有外显子 1 和 E1-prime 的异构体上调，预计会导致过早终止，而这种过早终止可能会被无义介导的 mRNA 降解。其他野生型 VHL 亚型的表达也较低。各种细胞系中的小基因检测显示，这两种突变对异常剪接具有协同作用；与癌症相关的突变中含有 E1 引物同种型的表达高于与红细胞增多相关的突变（参见 263400）。作者假设 VHL 同工型的下调是一种致病机制。对这些患者的肿瘤组织进行测序并未发现 VHL 杂合性缺失，表明体细胞 VHL 缺失可能不是具有该基因型的患者患癌症的先决条件。这些患者具有该疾病的典型特征，包括血管母细胞瘤、透明细胞肾癌和嗜铬细胞瘤。
VHL 的修饰符
为了评估 CCND1（168461）变异对 von Hippel-Lindau 病（193300）视网膜、肾脏和中枢神经系统（CNS）表现的影响，Zatyka 等人（2002）对 118 名患者的密码子 242 GA 进行了基因分型单核苷酸多态性（168461.0001）。与AA纯合子相比，携带G等位基因的个体视网膜血管瘤的数量明显更高（p为0.04）。拥有 1 个或多个 G 等位基因与 CNS 血管母细胞瘤的早期诊断相关性几乎为 2 倍，尽管差异未达到统计学显着性（p 为 0.05）。对肾细胞癌发病的类似分析显示没有证据表明与 CCND1 基因型相关。
Maranchie 等人（2004）对来自 55 个 VHL 家族的 123 名患者（其中 13 名 VHL 基因完全种系缺失，42 名部分基因缺失）进行了回顾性分析，结果发现，在完全种系缺失的患者中，肾细胞癌的患病率却较低。基因缺失。相对于完全缺失的种系VHL部分缺失的患者，肾细胞癌的发生率更高（48.9% vs 22.6%，p = 0.007）。这种显着的表型二分法在囊性肾病变或中枢神经系统（p = 0.22）、胰腺（p = 0.72）或嗜铬细胞瘤（p = 0.34）中未见。缺失图谱显示RCC的发生与HSPC300（C3ORF10;）的保留有更大的相关性。611183），位于紧邻VHL基因端粒3p的30-kb区域内（52.3% vs 18.9%，p小于0.001），表明存在对RCC的发生和维持至关重要的邻近基因或多个基因。
Cascon等人（2007）发现，8名无肾细胞癌的VHL患者中有6名存在VHL基因的大种系缺失，包括HSPC300的缺失。相比之下，10 例 RCC 患者中有 9 例保留了 HSPC300 基因。对 9 个散发性 RCC 肿瘤的分析表明，所有肿瘤都保留了 HSPC300 等位基因。Cascon 等人（2007）得出结论，HSPC300 基因的缺失可以预防肾透明细胞癌。
▼ 基因型/表型相关性
尽管嗜铬细胞瘤仅发生在约 7% 的 VHL 患者中，但经常观察到明显的家族间差异。Crossey等人（1994）检查了65个VHL家族中VHL基因突变与表型之间的关系，发现在53个无嗜铬细胞瘤的家族中，有36个家族中发现了预计会导致蛋白质截短的大缺失或基因内突变，但在12个家族中仅发现了2个家族伴有嗜铬细胞瘤（P小于0.01）。12个嗜铬细胞瘤家系中，有10个有错义突变，而53个无嗜铬细胞瘤家系中有13个家系有错义突变（P小于0.001）。特别是，arg238-to-trp和arg238-to-gln突变与嗜铬细胞瘤的高风险（62%）相关。
Chen等人（1995）在114个VHL家族中的85个家族中鉴定出了种系突变（75%）。他们发现，导致不伴有嗜铬细胞瘤的VHL（VHL 1型）的突变类型与导致伴有嗜铬细胞瘤的VHL（VHL 2型）的突变类型不同。56% 的 1 型 VHL 家族中发现微缺失/插入、无义突变或缺失；错义突变占 VHL 2 型突变的 96%。密码子 238 的特异性突变占 VHL 2 型突变的 43%（见 608537.0003-608537.0005）。
Zbar等人（1996）对来自北美、欧洲和日本的469个VHL家族进行了种系突变分析。300个（63%）的受测家系中发现了种系突变；总共检测到 137 个不同的基因内种系突变。大多数（137个中的124个）突变发生在1或2个家族中；少数发生在 4 个或更多家庭中。在这个大型系列中，可以比较不同人群中相同种系突变的影响。种系 VHL 突变在白种人和日本 VHL 家族中产生相似的癌症表型。种系VHL突变被鉴定产生3种不同的癌症表型：（1）不伴有嗜铬细胞瘤的肾癌，（2）伴有嗜铬细胞瘤的肾癌（例如，608537.0003），和（3）单独的嗜铬细胞瘤（例如，608537.0012）。Zbar 等人（1996）提供了 VHL 种系突变的目录以及相关的表型信息。
Schimke等人（1998）在一名因VHL基因505T-C转变（608537.0009）而患有von Hippel-Lindau综合征的患者中发现了分泌性颈动脉体副神经节瘤，这是此类病例的首例；Hull 等人（1982）描述了一名 VHL 患者的无功能性恶性颈动脉体肿瘤。
Gallou等人（1999）根据VHL突变的性质分析了VHL家族中RCC的发生。他们在 VHL 家族的至少 1 个成员中观察到 RCC，其中 77% 的突变导致蛋白质截短，55% 的病例存在错义突变（P 小于 0.05）。因此，导致蛋白质截短的突变可能会增加 VHL 患者患 RCC 的风险。
Bradley等人（1999）描述了一个患有VHL疾病且VHL蛋白发生突变的家系（608537.0017）。在 13 名受影响个体中，7 名患有肾细胞癌，1 名患有嗜铬细胞瘤。作者将该家族与Chen等人（1996）报道的两个家族进行了对比，这两个家族在相同位置发生突变，但导致不同的氨基酸变化（608537.0012）。在这些家庭中，22 名受影响个体中有 19 人患有嗜铬细胞瘤，没有一人患有肾细胞癌。Bradley et al.（1999）得出结论，同一位置的不同氨基酸变化可以导致非常不同的临床表型。
Hes等人（2000）描述了5个VHL家族，其中VHL基因编码区的直接测序未能识别家族特异性突变。进一步的分子分析揭示了每个家族中涉及 VHL 基因的缺失。Southern 印迹分析检测到 4 个家族中有 1 个或多个外显子的部分缺失。在第五个家族中，FISH 分析表明整个 VHL 基因被删除。该数据支持了先前建立的观察结果，即具有种系缺失的家庭患嗜铬细胞瘤的风险较低。进一步揭示 VHL 疾病基因型-表型相关性表明，VHL 基因完全或部分缺失的家族表现出以中枢神经系统血管母细胞瘤为主的表型。
Friedrich（2001）回顾了von Hippel-Lindau综合征的基因型/表型相关性。
Hoffman et al.（2001）指出，2C型VHL突变体L188V（608537.0014）与嗜铬细胞瘤特异性表型相关（并且已被证明保留促进HIF（603348）泛素化的能力），保留了抑制细胞周期蛋白D1的能力（CCND1；168461）表达，表明 VHL 介导的细胞周期蛋白 D1 抑制的丧失对于 VHL 疾病中嗜铬细胞瘤的发展并不是必需的。其他研究表明（1）遗传修饰因素影响VHL疾病的表型表达（Webster et al., 1998）；（2）CCND1密码子242 A/G SNP（168461.0001）的多态性变异可能在某些情况下影响癌症易感性或预后。因此，Zatyka et al.（2002）分析了CCND1基因型与VHL疾病表型表达的关系。他们发现G等位基因与多发性视网膜血管瘤（p = 0.04）以及中枢神经系统血管母细胞瘤的风险（p = 0.05）之间存在关联。研究结果表明，多种不依赖于 HIF 的机制可能有助于 VHL 蛋白的肿瘤抑制活性，并且一个 VHL 蛋白靶标的多态性变异会影响 VHL 疾病的表型表达。
Ong等人（2007）在一项对来自200个无关家庭的573名VHL综合征个体的研究中发现，患有无义突变或移码突变的个体发病年龄明显更早，与年龄相关的视网膜血管瘤和肾细胞癌风险更高与那些有缺失或错义突变的人相比。结果还证实了嗜铬细胞瘤与错义突变的关联，特别是那些导致表面氨基酸取代的突变。
Wong等人（2007）对335例与视网膜毛细血管母细胞瘤（RCH）相关的VHL疾病患者中发现的种系突变进行了表征，并试图建立基因型类别（氨基酸取代、蛋白质截短突变和完全缺失）之间的基因型-表型相关性）和眼表型。完全缺失患者的RCH患病率最低（14.5%）；视网膜血管瘤病的总体患病率为37.2%。基因型类别与眼部疾病的单侧或双侧或周围 RCH 的数量或范围没有相关性。蛋白质截短突变患者的近乳头位置 RCH 患病率低于氨基酸取代患者。完全缺失与最高平均视力相关。
Franke et al.（2009）在 54 个 VHL 综合征家系中发现了 VHL 基因 0.5 至 250 kb 的种系缺失。其中28个家族中，至少有1个额外基因被删除，包括FANCD2（227646）、HSPC300（C3ORF10;611183）和IRAK2（603304）。在 33 名指标患者中确定了精确的断点。在 66 个断点中，90% 发生在 Alu 元件中，表明 Alu 介导的重组是 VHL 基因种系缺失的主要机制。Franke等人（2009）发现，在所有54个因VHL基因种系缺失而患有VHL综合征的家庭中，与其他类型突变的患者相比，肾细胞癌和中枢神经系统血管母细胞瘤的发生率更高。肾细胞癌和视网膜血管瘤与HSPC300基因保留之间存在孤立关联，这证实了Cascon等人（2007）的发现。
McNeill等人（2009）回顾了来自62个家族的127个VHL基因种系缺失个体的分子和临床特征。与不涉及 HSPC300 的缺失（42 名患者）相比，与 HSPC300 连续缺失相关的大量 VHL 基因缺失（10 名患者）与终生肾细胞癌风险显着降低相关。第一组 60 岁时患 RCC 的年龄相关风险为 0%，第二组为 72%。由于 HSPC300 的状态不确定，排除了外显子 1 VHL 缺失和 FANCD2 保留的患者。两组中血管母细胞瘤和嗜铬细胞瘤的风险相似。这些发现进一步支持了越来越多的证据表明，由包括 HSPC300 基因在内的大量 VHL 缺失引起的 VHL 综合征患者具有一种特定的 VHL 综合征亚型，可以预防 RCC，McNeill 等人（2009）提议将其命名为 VHL 型1B.
Liu等人（2018）招募了339名VHL患者，并根据突变类型将其分组：HIF-α结合位点错义（HM）突变、非HIF-α结合位点错义（nHM）突变和截短（TR）突变。比较了 VHL 相关肿瘤的年龄相关风险和患者生存率。与截短突变相比，错义突变导致嗜铬细胞瘤的风险增加。HM 组患嗜铬细胞瘤的风险低于 nHM 组，但 HM 组和 TR 组之间相似。与HM和TR（HMTR）联合组患者相比，nHM组患者患嗜铬细胞瘤（CHB）、肾细胞癌和胰腺肿瘤的风险较低，而患中枢神经系统血管母细胞瘤（CHB）、肾细胞癌和胰腺肿瘤的风险较低。此外，与 HMTR 突变相比，nHM 突变与更好的总体生存率和 CHB 特异性生存率孤立相关。
▼ 历史
Cushing和Bailey（1928）指出Lindau（1927）主要负责揭示视网膜血管瘤与中枢神经系统病变之间的联系。他们报告了对一位名叫弗兰克·麦卡（Frank McA）的患者进行的相当长期的随访。谁患有完全综合症。20世纪20年代与库欣共事一年的耶鲁大学神经生理学家约翰·F·富尔顿（John F. Fulton，1899-1960）获得了几代人的家族史，约翰·霍普金斯大学的WH Wilmer获得了眼底病变的图纸。正如Cushing和Bailey（1928）指出的，Treacher Collins（1894）最先认识到视网膜病变的血管瘤性质；他举报了弟弟和妹妹。然后，von Hippel（1904）报告了他的两个病人。富尔顿（Fulton，1946）在他的库欣传记中，有趣地描述了一位名叫阿尔维德·林道（Arvid Lindau）的年轻瑞典病理学家（他）通过对一种重要的新疾病实体的描述，在 1927 年引起了库欣的注意 [Lindau，1927] ，库欣恰当地将其命名为林道氏病。”
Melmon 和 Rosen（1964）回顾了文献并报道了对一个广泛受影响的亲属的研究。他们指出，冯·希佩尔关于这个主题的第一篇出版物涉及两名患者，即奥托·迈耶和奥托·莫比乌斯，他们也在后来的几篇出版物中出现。遵循这一历史性的先导，Melmon 和 Rosen（1964）以先证者 Bruno Bernardini 开头给出了每个患者的全名。
