类克鲁伯因子 11；KLF11

转化生长因子-β-诱导早期生长反应 2；TIEG2
TGFB-诱导的早期生长反应 2
Kruppel 样转录因子 1；FKLF1; FKLF

HGNC 批准的基因符号：KLF11

细胞遗传学定位：2p25.1 基因组坐标（GRCh38）：2:10,043,550-10,054,836（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

SP1（189906）样锌指转录因子，包括TIEG1（KLF10；601878），参与细胞生长和分化的调节。通过搜索大鼠Tieg氨基酸序列的序列数据库，Cook等人（1998）鉴定了KLF11，他们将其称为TIEG2，这是一种与TIEG1相关的新型、普遍表达的SP1样锌指蛋白。作者从人上皮 CF Pac-1 cDNA 文库中分离出 TIEG2 cDNA。预测的 512 个氨基酸、55.24 kD 蛋白质在 C 末端有 3 个 SP1 样锌指基序，在 N 末端有一个富含脯氨酸的基序。TIEG2 和 TIEG1 在锌指基序内有 91% 同源性，在这些结构域外有 44% 同源性。

Asano等人（1999）从表达珠蛋白的人胎儿红细胞中克隆了KLF11，并将其命名为FKLF。RT-PCR 证明 FKLF mRNA 主要在红细胞中表达。FKLF 信息可在胎儿肝脏中检测到，但在成人骨髓细胞中检测不到。

Scohy et al.（2000）确定小鼠与人TIEG2有98%的氨基酸同一性。3 个锌指中对 DNA 结合至关重要的残基在小鼠和人 TIEG2 中完全保守。

Wang et al.（2004）克隆了小鼠 Klf11 的几个变体，他们将其称为 Tieg3，仅在 3-prime UTR 的长度上有所不同。每个变体编码一个推导的 502 个氨基酸的蛋白质，该蛋白质具有由 3 个抑制基序组成的 N 末端调节结构域，后面是 3 个 C2H2 型 DNA 结合锌指基序。Tieg3 还具有 2 个假定的核定位信号。

▼ 基因功能

Cook等人（1998）表明TIEG2是一种核蛋白，可以在体外特异性结合共有的SP1样结合位点，并且可以在转染细胞中抑制含有Sp1样结合位点的启动子。培养的上皮细胞中 TIEG2 过度表达抑制细胞增殖。Cook等人（1998）证明TIEG2的表达被TGF-β-1（190180）和血清剥夺上调。

Asano等人（1999）发现FKLF激活ε-和γ-珠蛋白基因启动子，并且在较低程度上激活β-珠蛋白基因。他们表明，γ-基因表达是通过 FKLF 与 γ-珠蛋白基因的 CACCC 框相互作用而激活的。FKLF 不会激活包含 CACCC 或 GC 基序的其他红系基因。

Neve等人（2005）利用随机寡核苷酸结合、EMSA、荧光素酶报告基因和染色质免疫沉淀分析证明，KLF11在高糖环境下的胰岛素瘤细胞系中结合并激活胰岛素（176730）启动子。作者得出结论，KLF11 是胰岛素基因的葡萄糖诱导调节剂。

▼ 测绘

Scohy等（2000）通过体细胞杂交分析和FISH将KLF11基因定位到染色体2p25。

Wang et al.（2004）将小鼠Klf11基因定位到染色体12的一个区域，该区域与人类染色体2p25具有同源性。

▼ 分子遗传学

Neve等（2005）对190名早发II型糖尿病家族先证者的KLF11基因进行了测序，鉴定出一个SNP（A349S；603301.0001）在一个4代家庭受影响的成员和另一个SNP（T220M；603301.0002）在2个无血缘关系的多代家庭的受影响成员中。在 313 名晚发 II 型糖尿病患者或 313 名血糖正常的个体中均未发现这两种 SNP。对 1,696 名 II 型糖尿病患者和 1,776 名血糖正常对照者的 KLF11 SNP 分析显示，II 型糖尿病与第三个 SNP gln62-to-arg（Q62R）之间存在显着关联（p = 0.00033）。报告基因检测显示，与野生型相比，所有 3 个变体均显着增加了对 KLF11 转录活性的抑制。Q62R 变体还被证明可以改变 KLF11 的 Sin3A（607776）结合活性，损害胰岛素启动子的激活，并导致小鼠胰岛素瘤细胞系中胰岛素表达水平降低。Neve et al.（2005）得出结论，KLF11在胰腺β细胞生理学调节中发挥作用，其变异体可能有助于糖尿病的发生。

▼ 等位基因变异体（2个精选例子）：

.0001 青少年发病的 7 型糖尿病

KLF11、ALA349SER

患有 MODY 样糖尿病（MODY7；610508），Neve et al.（2005）鉴定了KLF11基因外显子3中1039G-T颠换的杂合性，导致第三个阻遏结构域中ala349到ser（A349S）的取代。在所检查的所有 3 代中，该变异与糖尿病和葡萄糖不耐症分离，并且在 313 名晚发 II 型糖尿病患者或 313 名血糖正常的个体中未发现。生物信息学分析预测该变体将改变阻遏蛋白结构域的二级蛋白质结构。

.0002 青少年发病的 7 型糖尿病

KLF11、THR220MET

2个无血缘关系家庭的受影响成员患有早发性II型糖尿病（MODY7；610508），Neve et al.（2005）鉴定了 KLF11 基因外显子 3 中 659C-T 转变的杂合性，导致 2 个阻遏结构域之间发生 thr220-to-met（T220M）取代。在 1 名较晚发病的糖尿病患者、313 名晚发 II 型糖尿病患者或 313 名血糖正常的个体中未发现该变异。生物信息学分析预测该变体将改变阻遏蛋白结构域的二级蛋白质结构。