STAM 结合蛋白；STAMBP
与 STAM 的 SH3 结构域相关的分子；AMSH
HGNC 批准的基因符号：STAMBP
细胞遗传学定位：2p13.1 基因组坐标（GRCh38）：2:73,828,961-73,873,656（来自 NCBI）
▼ 说明
STAMBP 基因编码一种去泛素化（DUB）异肽酶，该酶在细胞表面受体介导的内吞作用和分选中起关键作用（McDonell 等人总结，2013）。
▼ 克隆与表达
信号转导因子分子（STAM; 601899）作用于白细胞介素2（IL2; 147680）通过JAK3（600173）诱导信号传导。粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GMCSF）后还与JAK2（147796）相互作用；138960）刺激。STAM 含有诱导 MYC（190080）和细胞生长所需的 SH3 结构域。Tanaka等人（1999）通过Far Western筛选激活的外周血白细胞cDNA文库来鉴定与STAM的SH3结构域结合的cDNA，获得了编码AMSH的cDNA。推导的424个氨基酸的蛋白质包含2个潜在的SH3结合域（PxxP基序）、一个JAB1（604850）亚域同源（JSH）区域和一个推定的二分核定位信号。Northern 印迹分析揭示了 2.1-kb AMSH 转录物的普遍表达。
Ishii et al.（2001）利用原位杂交和Northern印迹分析观察到，在胚胎第14天，Amsh在整个小鼠大脑的外套膜和心室层中广泛表达。到出生后第10天，Amsh表达定位于嗅觉球部、大脑皮层、海马体和小脑。
在转染的COS-7细胞中，Kikuchi等人（2003）发现荧光标记的AMSH在细胞质中广泛表达，并在核膜周围呈点状表达。
▼ 基因功能
通过免疫沉淀和免疫印迹分析，Tanaka 等人（1999）表明，STAM 的 SH3 结构域是 AMSH 与 pro227 至 pro231 的 PxxP 基序结合所必需的。突变分析表明，在缺乏 190 C 末端残基的外源 AMSH 存在下，MYC 诱导和细胞生长被消除。Tanaka等人（1999）得出结论，在IL2或GMCSF刺激后，STAM-AMSH复合物在MYC诱导和JAK3和JAK2下游细胞周期进程的信号传导中发挥着关键作用。
Li和Seth（2004）使用RNF11（612598）作为诱饵，对人卵巢cDNA文库进行酵母2-杂交筛选，结果表明人RNF11与包括AMSH在内的多种蛋白质相互作用。RNF11 与 AMSH 的相互作用孤立于 RNF11 RING 指结构域和 PY 基序。在RNF11存在的情况下，AMSH被E3泛素连接酶SMURF2（605532）泛素化，并且AMSH稳态水平的降低需要RNF11和SMURF2。Li and Seth（2004）得出结论，RNF11将AMSH募集到SMURF2中进行泛素化，导致其被26S蛋白酶体降解。
Tsang et al.（2006）通过多种蛋白质相互作用分析表明AMSH直接与ESCRT-III组分CHMP1B（606486）和CHMP3（VPS24）相互作用；610052）。这3种蛋白与M6PR（154540）部分共定位于晚期内体膜上。
Kikuchi et al.（2003）发现AMSH的核定位信号和MPN结构域都是其核定位所必需的。转染的293T细胞的免疫共沉淀分析表明，表位标记的AMSH结合STAM、STAM2（606244）和GRB2（108355）。
▼ 测绘
Tanaka et al.（1999）利用FISH将STAMBP基因定位到2p13-p12。
▼ 分子遗传学
9个家系10例小头畸形-毛细血管畸形综合征（MICCAP；614261），McDonell 等人（2013）鉴定了 STAMBP 基因中的双等位基因突变（参见例如 600247.0001-600247.0007）。突变类型包括6种错义突变、2种无义突变、2种移码突变和3种内含子突变。第一个突变是通过外显子组测序鉴定的。其中一些患者先前已被Carter et al.（2011）、Isidor et al.（2011）和Mirzaa et al.（2011）报道过。该表型的特点是严重的进行性小头畸形、早发性难治性癫痫、严重的发育迟缓以及全身广泛扩散的多发性小毛细血管畸形。还存在其他特征，例如畸形的面部特征和远端肢体异常。蛋白质研究表明突变细胞中 STAMBP 蛋白减少或缺失。McDonell等人（2013）的细胞研究表明，人髓母细胞瘤细胞中siRNA介导的STAMBP沉默导致缀合泛素聚集体的数量增加；患者淋巴细胞表现出类似的聚集，可以通过用野生型 STAMBP 转染来挽救。异常的细胞表型与细胞凋亡的诱导和自噬通量的增加有关。与对照相比，患者细胞还表现出下游 RAS 信号通路的增加和下游蛋白质磷酸化的增加，表明即使在饥饿条件下，也存在持续激活和不敏感的主动信号转导。McDonell et al.（2013）推测细胞凋亡的诱导可能是小头畸形的原因，而RAS通路的过度激活可能是毛细血管畸形的原因。
▼ 动物模型
Ishii 等人（2001）利用基因打靶技术培育出了 Amsh 缺陷小鼠。这些小鼠在出生时与其同窝小鼠没有区别，但表现出出生后生长迟缓，并在出生后第 19 天（P19）和 P23 之间死亡。脑切片的组织病理学分析发现，Amsh 缺陷海马 CA1 亚区神经元和凋亡细胞显着丧失。P16 时出现脑萎缩，并伴有海马 CA1 神经元完全丧失和大脑皮层明显萎缩。Ishii等（2001）利用体外原代培养观察到，Amsh缺陷的海马神经元细胞无法在体外存活，而Amsh缺陷的小脑神经元、胸腺细胞和胚胎成纤维细胞却能正常存活。他们得出的结论是，Amsh 是出生后早期小鼠神经细胞存活的重要分子。
▼ 等位基因变异体（7个精选示例）：
.0001 小头毛细血管畸形综合征
STAMBP、GLU42GLY
2 名非洲裔美国同胞患有小头畸形毛细血管畸形综合征（MICCAP；Mirzaa等人（2011）报道，McDonell等人（2013）报道了STAMBP基因中的复合杂合突变：c.125A-G转变，导致glu42-to-gly（E42G）取代，并且c.532C-T转变，产生arg178-to-ter（R178X; 606247.0002）替代。这些突变是通过外显子组测序鉴定出来的，在几个大型对照外显子组数据库中没有发现，与疾病分开。
.0002 小头毛细血管畸形综合征
STAMBP，ARG178TER
讨论小头毛细血管畸形综合征（MICCAP；614261），McDonell 等人（2013），参见 606247.0001。
.0003 小头毛细血管畸形综合征
STAMBP，ARG38CYS
一名患有小头畸形-毛细血管畸形综合征（MICCAP；Mirzaa 等人（2011）报道的（614261），McDonell 等人（2013）鉴定了 STAMBP 基因中的复合杂合突变：c.112C-T 转变，导致 arg38 到 cys（R38C）取代，并且c.279+5G-T剪接位点突变（606247.0004），预计在外显子4中包含一个额外的密码子，支持致病作用。这些突变是通过外显子组测序鉴定出来的，在几个大型对照外显子组数据库中没有发现，与疾病分开。另一名波利尼西亚血统患者为 R38C 复合杂合子和 1-bp 缺失（c.411delC；606247.0007），预计会导致移码和提前终止（Ile138SerfsTer12）。
.0004 小头毛细血管畸形综合征
STAMBP、IVS4DS、GT、+5
讨论小头毛细血管畸形综合征（MICCAP；614261），McDonell 等人（2013），参见 606247.0003。
.0005 小头毛细血管畸形综合征
STAMBP、ARG424TER
一名患有小头畸形-毛细血管畸形综合征（MICCAP；614261），McDonell et al.（2013）在STAMBP基因中发现了一个纯合的c.1270C-T转变，导致arg424到ter（R424X）的取代。亲本DNA分析显示，该纯合性是由于母系染色体2异二体性所致。一名无亲缘关系的患者为R424X突变和c.299T-A颠换的复合杂合子，导致phe100变为tyr（F100Y; 606247.0006）替代。这两名患者之前均已被 Carter 等人报道过（2011）。
.0006 小头毛细血管畸形综合征
STAMBP、PHE100TYR
讨论小头毛细血管畸形综合征（MICCAP；614261），McDonell 等人（2013），参见 606247.0005。
.0007 小头毛细血管畸形综合征
STAMBP、1-BP DEL、411C
讨论小头毛细血管畸形综合征（MICCAP；614261），McDonell 等人（2013），参见 606247.0003。
