KILLIN; KLLN

HGNC 批准基因符号：KLLN

细胞遗传学定位：10q23.31 基因组坐标（GRCh38）：10:87,859,158-87,863,533（来自 NCBI）

▼ 说明

KLLN 是一种高亲和力 DNA 结合蛋白，具有转录因子的功能（Wang et al., 2013）。

▼ 克隆与表达

采用差分显示识别p53（TP53；191170）在人类癌细胞系中诱导转录，随后筛选肾脏cDNA文库，Cho and Liang（2008）克隆了KLLN。推导的 178 个氨基酸蛋白具有 2 个核定位信号，计算分子量为 30 kD。Northern 印迹分析检测到仅在肾脏和肺中低水平表达的 4.0-kb 转录物。分级细胞的蛋白质印迹分析显示核区室中有杀伤素。荧光标记的杀伤素定位于细胞核，并具有 DNA 结合蛋白的“串珠”外观特征。

▼ 基因功能

Cho和Liang（2008）发现，在人类细胞系中，p53的异位表达和内源性p53响应基因毒性应激的激活诱导了killin的表达，并且killin的表达引发了S期生长停滞，随后引发细胞凋亡。染色质免疫沉淀分析和报告基因分析表明 p53 结合并激活杀伤素启动子。敲低killin可阻断p53介导的细胞凋亡，但对p53诱导的p21没有影响（CDKN1A；116899）G1期表达或生长停滞。体外翻译的杀伤素可结合单链和双链 DNA。突变分析将 DNA 结合和细胞毒性结构域定位于 N 末端附近的 42 个氨基酸。该结构域包含多个 WxxR 或 KxxW 基序，并且富含碱性氨基酸。覆盖该区域的肽与双链和单链 DNA 以及人工复制叉结合，在体外和体内抑制 DNA 合成。Cho和Liang（2008）得出结论，杀伤素介导p53诱导的S期检查点控制，并消除癌前细胞（如果它们逃避p21介导的G1阻断）。

Wang等人（2013）通过分析188个正常乳腺组织和1,247个不同亚型的恶性乳腺癌，发现KLLN的缺失与浸润性癌的肿瘤进展和组织学分级增加有关。雄激素受体（AR; 313700）阳性乳腺癌细胞系，但不是 AR 阴性细胞系，二氢睾酮通过其共享的双向启动子激活 KLLN 和 PTEN 的表达。反过来，KLLN 直接促进 TP53（191170）和 TP73（601990）的表达，从而导致细胞凋亡增加和细胞周期停滞。

▼ 测绘

通过基因组序列分析，Cho和Liang（2008）将KLLN基因定位到染色体10q23，与PTEN基因（601728）非常接近。

▼ 基因结构

Cho和Liang（2008）确定KLLN基因含有1个外显子。分隔 KLLN 和 PTEN 基因的 194 bp 区域包含一个 p53 结合启动子，该启动子似乎对 PTEN 和 KLLN 都有反应。

Bennett et al.（2010）表明p53有2个不同的结合位点，一个是KLLN，另一个是PTEN。PTEN p53 结合位点位于种系甲基化区域之外，而推定的 KLLN p53 结合位点位于甲基化区域内。

▼ 分子遗传学

Bennett et al.（2010）发现种系KLLN启动子表观遗传修饰（高甲基化；612105.0001）占种系 PTEN 突变阴性 Cowden 综合征和表型特征类似于 Cowden 综合征的患者的三分之一（参见 CWS4, 615107），尤其是患有乳腺和甲状腺疾病的患者。在他们的系列研究中，超过 40% 的 PTEN 突变阴性经典考登综合征患者和 33% 的突变阴性考登样综合征患者存在 KLLN 启动子种系表观遗传失活。

▼ 等位基因变异体（1个精选示例）：

.0001 考登综合症4

KLLN，启动子高甲基化

123 例临床诊断为 Cowden 或 Cowden 样综合征的患者（CWS4；615107）没有种系PTEN（601728），SDHB（185470）或SDHD（602690）突变，Bennett et al.（2010）发现45（37%）有种系高甲基化和KLLN启动子的表观遗传失活。45 名患者中，20 名患有经典考登综合征，25 名患有类似考登综合征。在 50 名对照中未观察到该区域的过度甲基化。研究发现，种系甲基化可在转录上下调 KLLN 表达 250 倍，并专门破坏 KLLN 的 TP53（191170）激活 30%。临床特征分析表明，与具有种系 PTEN 突变的个体相比，具有 KLLN 启动子甲基化的个体的乳腺癌患病率增加了 3 倍，肾癌患病率增加了 2 倍以上。Bennett et al.（2010）强调研究结果需要重复。