竹内小崎综合症; TKS

TAKENOUCHI-KOSAKI 综合症

大血小板减少症和智力低下综合征

有证据表明 Takenouchi-Kosaki 综合征是由染色体 1p36 上 CDC42 基因（116952）杂合突变引起的。

▼ 说明

竹内小崎综合征是一种高度异质性常染色体显性遗传复杂先天性发育障碍，影响多个器官系统。核心表型包括精神运动发育迟缓，伴有不同程度的智力障碍、畸形面部特征以及心脏、泌尿生殖、血液或淋巴缺陷，包括血小板减少和淋巴水肿。其他特征可能包括脑成像异常、骨骼异常和反复感染。有些患者的病程较轻，让人想起努南综合征（参见 NS1, 163950）（Martinelli 等人总结，2018）。

▼ 临床特征

Takenouchi等人（2015）报道了一名日本和伊朗背景的女孩，她是足月出生的，妊娠期不复杂，出生体重平均。她患有持续性动脉导管未闭，在 1 岁时进行了修复，随后又接受了右侧腹股沟疝修补术。她发育迟缓，直到4岁才能够行走。当时她的右小腿出现淋巴水肿。一岁时，她被发现患有持续性血小板减少症，但血红蛋白和白细胞计数正常。9岁时血小板减少症仍然存在。18岁时，她的血小板低至52,000/微升，白细胞计数为3,000/微升，血红蛋白稳定正常。外周血涂片显示血小板增大。18 岁时，她的头围为 -2 SD，身高为 -1.5 SD，体重为 -1.6 SD。她具有独特的面部特征，包括中面部发育不全、一字眉、轻度上睑下垂、下眼睑外侧部分外翻、外斜视、人中短和上唇薄。她用简单的言语进行交流。右小腿的淋巴水肿仍然存在。双侧第三至第五指指间关节处有轻度挛缩。

Takenouchi等人（2016）描述了第二个日本裔女孩患有巨血小板减少症、淋巴水肿和发育迟缓。患者3岁时即可行走。她患有视力差、先天性眼球震颤和双侧感音神经性耳聋。眼科评估显示视网膜发育不良并伴有左侧先天性镰状视网膜脱离。除双侧下肢淋巴水肿外，还伴有心包积液、胸水、腹水、低蛋白血症。14岁时，她被诊断患有继发于肠道淋巴管扩张的蛋白质丢失性肠病。22 岁时，她的身高为 -4.3 SD，体重为 -3.0 SD，头围为 -5.0 SD。她患有严重的智力障碍，无法说出有意义的词语，但能够理解简单的命令。该患者和 Takenouchi 等人（2015）报告的患者均存在表型异常，包括拱形眉毛、轻度上睑下垂、下眼睑外侧外翻、外斜视、面中部发育不全、人中短、上唇薄、咬合不正、弯曲指畸形、和脑室扩大。

Martinelli等人（2018）报道了来自13个无关家庭的15名患者，这些患者具有与CDC42基因杂合突变相关的临床异质但重叠的表型。通过研究确定受影响的个体，并通过基于网络的在线遗传匹配工具进行连接。核心临床特征包括出生后生长不良，有时伴有轻度小头畸形，精神运动发育迟缓，不同程度的智力障碍，行为障碍或学习障碍，言语能力差或缺席，面部畸形，听力或视力问题，以及其他系统的不同程度的参与，包括心脏、免疫、血液、淋巴、骨骼和泌尿生殖系统。畸形特征包括前额突出、双颞部狭窄、距离过远、斜视、上斜或下斜睑裂、上睑下垂、一字眉、眉毛稀疏、鼻梁宽、鼻孔张开、鼻尖呈球状、人中光滑、人中长或短、上唇薄。，宽嘴，下垂的嘴角，宽阔的牙齿，低位或后旋的耳朵，以及有蹼的颈部。其他可变特征包括肌张力低下、皮肤痣、淋巴水肿、血小板减少、肾积水、尿道下裂、单侧肾发育不全、腹股沟疝、反复感染的免疫缺陷、视神经萎缩、癫痫发作和心脏异常，如间隔缺损、动脉导管未闭和完全性肺异常。静脉回流（TAPVR）。一些患者有骨骼异常，如挛缩和脊柱侧凸，以及远端骨骼异常，如斜指、近端拇指、锥形手指、弯曲指和重叠脚趾。几乎所有患者的脑部影像学表现异常，最常见的是脑室扩大、脑室周围白质异常和胼胝体薄。少数患者出现更严重的异常，包括 Dandy-Walker 畸形、小脑萎缩或发育不良以及皮质萎缩。有1个家系（家系30153），其中3人病情较轻，但表型相似，具有Noonan综合征的特征，包括胸廓畸形和肺动脉狭窄。

▼ 遗传

Martinelli等（2018）报道的1个家系（家系30153）中竹内小崎综合征的遗传模式符合常染色体显性遗传。Martinelli 等人（2018）在 12 名无关的 TKS 患者中发现了 CDC42 基因的杂合突变，这些突变是从头发生的。

▼ 分子遗传学

Takenouchi等（2015）和Takenouchi等（2016）报道的巨血小板减少、淋巴水肿和发育迟缓的患者携带相同的CDC42基因杂合从头错义突变（Y64C；116952.0001）。

Martinelli等人（2018）在来自13个不相关家庭的15名患有与TKS一致的异质性发育障碍的患者中，在CDC42基因中鉴定出9种不同的杂合错义突变（参见例如116952.0001-116952.0006）。这些突变在 12 名不相关的患者中从头发生；有1个家系（家系30153）有3名受影响个体携带相同的突变。大多数患者的突变是通过全外显子组测序确定的；通过对 CDC42 基因的直接测序鉴定出一些突变。ExAC/gnomAD 数据库中未发现任何突变，根据 ACMG 标准，所有突变均预测为致病性。基于分子模型、预测的功能影响和体外功能研究，突变被分为 3 个主要组，所有这些突变都被确定为致病性（参见基因型/表型相关性）。

▼ 基因型/表型相关性

基于分子建模、预测的功能影响和体外功能研究，Martinelli 等人（2018）鉴定的突变分为 3 个主要组。I组突变（Y64C; R66G，116952.0002；和 R68Q）发生在开关 II 结构域中，介导 CDC42 与效应器和调节器的结合，并预计会干扰 GTPase 的催化活性和/或其转导信号传导的能力。I 组突变与血小板减少症综合征相关。II组突变（C81F, 116952.0003; S83P，116952.0004；和 A159V）位于核苷酸结合口袋内或附近，预计会促进快速 GDP/GTP 循环，有利于高度活跃的 GTP 结合状态。II 组突变与一种可变的发育障碍相关，其特征是类似于 RAS 病的显着畸形特征。III组突变（I21T, 116952.0005; Y23C；和E171K，116952.0006）位于预计会破坏与含有CRIB（Cdc42，Rac相互作用结合）基序的效应子相互作用的残基中，与类似努南综合征的较温和表型相关。使用重组蛋白对选定突变进行的体外研究显示对 CDC42 功能的不同影响，包括改变 GTPase 活性和非活性状态之间的转换和/或影响 CDC42 与效应器的相互作用。I 组突变与测试的伴侣蛋白相互作用有缺陷，II 组突变显示出可变的过度活跃行为，而 III 组突变显示与效应器的结合受到干扰。此外，伤口愈合测定表明，突变导致细胞极化和增殖失调和紊乱。一种特定突变（E171K）仅影响 2 种 CDC42 同工型中的 1 种，并特异性损害与 WASP（300392）的结合，导致总体上较温和的临床表型，类似于努南综合征。对线虫的研究表明，这些突变对发育过程造成了不同程度的破坏，一些突变起到了功能获得的作用，而另一些突变则起到了亚型的作用。一般来说，II 组突变上调了多种信号通路。总体而言，研究结果表明 CDC42 在多种发育过程中发挥作用。

▼ 动物模型

Pleines et al.（2010）发现小鼠条件性敲除Cdc42会导致轻度血小板减少症和血小板体积增加（即巨血小板减少症）。