细胞色素 P450，家族 7，亚家族 B，多肽 1; CYP7B1

氧甾醇 7-α-羟化酶 1

HGNC 批准的基因符号：CYP7B1

细胞遗传学定位：8q12.3 基因组坐标（GRCh38）：8:64,586,575-64,798,737（来自 NCBI）

▼ 说明

胆固醇合成初级胆汁酸有两条途径：经典的中性途径涉及胆固醇7-α-羟化酶（CYP7A1；118455），以及涉及独特微粒体氧化甾醇7-α-羟化酶（CYP7B1）的酸性途径。

▼ 克隆与表达

Setchell 等人（1998）克隆并鉴定了 CYP7B1 的 cDNA。

▼ 基因结构

Setchell等（1998）确定CYP7B1基因含有6个外显子。5个内含子的位置与CYP7A1基因的位置相同。

▼ 测绘

Setchell等（1998）通过放射杂交分析将CYP7A1基因定位于染色体8q21.13，CYP7B1基因定位于8q21.3。这些基因及其共享的外显子-内含子结构的紧密联系表明它们是通过古老的复制事件产生的。

▼ 基因功能

Martin等（2004）利用RT-PCR和mRNA原位杂交技术测定并定位了人良性前列腺增生中CYP7B mRNA的表达。高水平的CYP7B mRNA与雌激素受体β（ER-β；601663）。为了研究前列腺中CYP7B表达与性类固醇作用的功能相关性，他们使用瞬时转染和配体结合试验来测定7-α-羟基-DHEA（7HD）结合并激活性类固醇受体雄激素受体（AR）的能力; 313700）、ER-α（133430）、ER-β。7HD 特异性激活 ER-β 介导的转录，模仿 17-β-雌二醇的作用，但对 ER-α 或 AR 没有影响。鉴于 DHEA 及其硫酸盐以微摩尔浓度循环，Martin 等人（2004）得出的结论是，CYP7B 很可能产生足够的 7HD 来激活 ER-β，超过用极低浓度的前列腺内 17-β-雌二醇所实现的效果。他们还得出结论，他们的研究表明 CYP7B 催化人前列腺上皮内的氧甾醇 7-α-羟基化。

Choi等（2019）表明软骨细胞胆固醇代谢的CH25H（604551）-CYP7B1-ROR-α（600825）轴是骨关节炎发病机制的重要分解代谢调节因子。他们发现，由于胆固醇羟化酶（CH25H 和 CYP7B1）的摄取增强、上调以及氧化甾醇代谢物的产生增加，骨关节炎软骨细胞的胆固醇水平升高。小鼠关节组织中CH25H或CYP7B1的腺病毒过度表达引起实验性骨关节炎，而这些羟化酶的敲除或敲除消除了骨关节炎的发病机制。此外，ROR-α被发现可以通过改变胆固醇代谢来介导骨关节炎的诱导。Choi等人（2019）得出结论，他们的结果表明骨关节炎是一种与代谢紊乱相关的疾病，并提出针对胆固醇代谢的CH25H-CYP7B1-ROR-α轴可能为治疗骨关节炎提供一条治疗途径。

▼ 分子遗传学

先天性胆汁酸合成缺陷3

一名 10 周大的男孩患有胆汁酸合成代谢缺陷，涉及 7-α-羟基化缺陷（CBAS3；Setchell et al.（1998）在CYP7B1基因中发现了一个纯合突变（R388X；613812）。603711.0001）。

Ueki等人（2008）在一名患有CBAS3的台湾婴儿中鉴定出CYP7B1基因（R112X；R112X；603711.0011）。通过 CYP7B1 和 CYP7A1 基因的外显子组测序发现的突变在父母中以杂合状态存在。在 102 个对照中未发现该突变。

常染色体隐性痉挛性截瘫 5A

5个常染色体隐性遗传性痉挛性截瘫家系的受影响个体（SPG5A；270800），Tsaousidou et al.（2008）鉴定出CYP7B1基因的纯合突变（603711.0002-603711.0005）。另一位患有散发性 SPG5A 的患者被发现具有 R388X 突变纯合子。所有患者均患有纯粹的运动神经元变性，伴有进行性痉挛性截瘫以及可变的膀胱和感觉障碍。这些发现表明了大脑中神经类固醇修饰的主要代谢途径，以及胆固醇代谢改变在运动神经元退行性疾病发病机制中的关键作用。

Biancheri et al.（2009）发现了CYP7B1基因的一个突变（G57R；603711.0003）在 12 个常染色体隐性遗传 SPG 家族中的 1 个（8%）中，表明这是一种相对不常见的疾病原因。

Goizet et al.（2009）在 82 个常染色体隐性遗传 SPG 无关亲属中的 6 个（7.3%）和 3 个（3.3%）的 CYP7B1 基因中发现了 8 个不同的突变，其中包括 6 个新突变（参见例如 603711.0007 和 603711.0008）。）的 90 名散发性 SPG 患者。大多数个体具有纯形式的 SPG5A，尽管有些患者具有其他特征。

▼ 动物模型

Li-Hawkins等（2000）利用免疫印迹法检测到雄性小鼠的肝脏和肾脏中Cyp7b1蛋白的水平高于雌性小鼠。

Li-Hawkins et al.（2000）生产了携带 Cyp7b1 靶向破坏的小鼠。基因敲除小鼠的血清和组织中两种不同的氧甾醇（25-羟基胆固醇和27-羟基胆固醇）的水平升高。雄性基因敲除小鼠肾脏中胆固醇的从头合成减少了约 40%。Li-Hawkins et al.（2000）得出结论，Cyp7b1的主要生理作用是使氧甾醇失活，小鼠肝脏中这种酶的损失可以通过其他途径增加胆汁酸的合成来补偿（参见CYP39A1），605994）。

Biddinger等人（2008）培育了肝脏特异性Insr（147670）基因敲除小鼠，并观察到其对胆固醇胆结石形成的明显倾向，部分原因是胆汁酸合成酶的表达减少，特别是Cyp7b1，它对胆汁酸合成酶产生了部分抵抗力。法尼醇X受体（NR1H4；603826），导致形成石质胆盐剖面。

▼ 等位基因变异体（11个选例）：

.0001 先天性胆汁酸合成缺陷，3

痉挛性截瘫 5A，常染色体隐性遗传，包括

CYP7B1、ARG388TER

先天性胆汁酸合成缺陷3

一名 10 周大的男孩患有胆汁酸合成代谢缺陷，涉及 7-α-羟基化缺陷（CBAS3；613812），Setchell 等人（1998）在 CYP7B1 基因中鉴定出纯合的 C 到 T 转变，导致 arg388 到 ter（R388X）的取代。

痉挛性截瘫5A

散发性痉挛性截瘫-5A（SPG5A；270800），Tsaousidou et al.（2008）在CYP7B1基因中鉴定出纯合的1162C-T转换，导致R388X取代。患者有纯粹运动神经元变性的症状，没有其他特征。Tsaousidou等人（2008）推测Setschell等人（1998）报道的患者可能同时丧失了α-羟基化酶CYP7B1和CYP7A1（118455），从而导致了如此严重的表型。

.0002 痉挛性截瘫 5A，常染色体隐性遗传

CYP7B1、SER363PHE

英国一个近亲血缘大家庭的受影响成员患有痉挛性截瘫-5A（SPG5A；Wilkinson 等人（2003）报道的（270800），Tsaousidou 等人（2008）在 CYP7B1 基因的外显子 5 中发现了一个纯合的 1088C-T 转变，导致了 ser363 到 phe（S363F）的取代。预计该取代会消除成熟蛋白质中的磷酸化位点。

.0003 痉挛性截瘫 5A，常染色体隐性遗传

CYP7B1、GLY57ARG

突尼斯家庭成员患有痉挛性截瘫-5A（SPG5A；Hentati 等人（1994）报道的（270800），Tsaousidou 等人（2008）在 CYP7B1 基因的外显子 2 中鉴定出纯合的 169G-A 转换，导致 gly57 到 arg（G57R）的取代。

Biancheri 等人（2009）在 2 名患有 SPG5A 的意大利兄弟中鉴定出 G57R 突变的纯合性。在 200 个对照染色体中未发现该突变。这位20岁的先证者在童年时期有行走迟缓以及行走和跑步困难的病史。20岁时体检显示痉挛性截瘫，但可以孤立行走。脑MRI显示幕上和幕下室白质变化以及脊髓变薄，但没有信号异常。他受影响的兄弟在 19 岁时失去了孤立行走的能力，脑部 MRI 显示出类似但较轻微的白质变化。Biancheri等（2009）指出CYP7B1基因参与大脑中胆固醇和神经类固醇的代谢，这可能与白质的变化有关。

.0004 痉挛性截瘫 5A，常染色体隐性遗传

CYP7B1、ARG417HIS

2个突尼斯近亲家庭成员患有痉挛性截瘫-5A（SPG5A；270800）由Hentati等人（1994）报道，Tsaousidou等人（2008）在CYP7B1基因的外显子6中鉴定出纯合的1250G-A转换，导致arg417到his（R417H）的取代。

Goizet 等人（2009）在 SPG5A 家族受影响成员和散发性疾病患者中发现了纯合 R417H 突变。另一个家族是R417H和F470I的复合杂合子（603711.0008）。该突变纯合的患者呈现出纯 SPG，具有轻度至中度下肢受累和振动感减弱。部分患者表现为轻度上肢无力。

.0005 痉挛性截瘫 5A，常染色体隐性遗传

CYP7B1、PHE216SER

患有痉挛性截瘫-5A（SPG5A；270800），Tsaousidou et al.（2008）在CYP7B1基因的外显子3中鉴定出纯合的647T-C转变，导致phe216到ser（F216S）的取代。预计这种取代会在成熟蛋白质中产生一个新的磷酸化位点。

.0006 痉挛性截瘫 5A，常染色体隐性遗传

CYP7B1、TYR275TER

一名41岁女性，患有痉挛性截瘫-5A（SPG5A；270800），Schule et al.（2009）在CYP7B1基因中鉴定出纯合的825T-A颠换，导致tyr275-to-ter（Y275X）取代。该患者在 18 岁时患上 SPG，并患有视神经萎缩。没有 SPG 家族史。41 岁时，她患有痉挛性截瘫，需要使用助行架，临床上还存在远端感觉缺失。

.0007 痉挛性截瘫 5A，常染色体隐性遗传

CYP7B1、PHE470ILE

4名家庭成员患有复杂性痉挛性截瘫-5A（SPG5A；270800），Goizet et al.（2009）鉴定了 CYP7B1 基因中 2 个突变的复合杂合性：外显子 6 中的 1408T-A 颠换，导致保守残基中的 phe470-to-ile（F470I）取代，以及 R417H突变（603711.0004）。发病年龄7～30，下肢中度至重度受累，振动感减退。病程较长后观察到轻度小脑体征，包括上肢辨距困难和扫视追踪。1 名患者有轻度上肢受累，2 名患者有泌尿系统症状。

.0008 痉挛性截瘫 5A，常染色体隐性遗传

CYP7B1、ARG486CYS

2名葡萄牙近亲家庭成员患有痉挛性截瘫-5A（SPG5A；270800），Goizet et al.（2009）在CYP7B1基因的外显子6中鉴定出纯合的1456C-T转变，导致高度保守区域中的arg486到cys（R486C）取代。先证者是一名 60 岁女性，47 岁时出现痉挛性截瘫。她的下肢受到轻度至中度影响，振动感和泌尿系统症状减弱。她还患有慢性肝病，肝酶轻度升高。肝活检显示轻度门静脉和门静脉周围纤维化，伴有中度炎症浸润和片状坏死，与非特异性慢性肝炎一致。胆管正常，无胆汁淤积。血清样本显示抗核抗体，她被归类为患有自身免疫性肝炎，Goizet et al.（2009）的结论是这是一种偶然的关联，而不是由于胆汁酸合成的错误。弟弟患有痉挛性截瘫，哥哥因肝硬化不明原因死亡，享年40岁。

.0009 痉挛性截瘫 5A，常染色体隐性遗传

CYP7B1、GLY87VAL

2名意大利裔成年姐妹患有纯痉挛性截瘫-5A（SPG5A；270800），Arnoldi et al.（2012）鉴定了CYP7B1基因中的复合杂合突变：外显子3中的c.260G-T颠换，导致高度保守残基处的gly87-to-val（G87V）取代，以及c.外显子4中的889G-A转变，导致thr297-to-ala（T297A；603711.0010）替代。在 400 名对照中没有发现这两种突变。这些患者的疾病严重程度存在显着差异：1名患者在10岁时出现严重下肢痉挛并出现下肢轻度感觉障碍，而另一名患者在30岁时出现轻度痉挛。两姐妹的脑部 MRI 显示出相似的弥漫性白质异常。没有进行变体的功能研究。

.0010 痉挛性截瘫 5A，常染色体隐性遗传

CYP7B1、THR297ALA

讨论痉挛性截瘫5A（SPG5A）姐妹中复合杂合状态的CYP7B1基因thr297-to-ala（T297A）替换；270800），Arnoldi 等人（2012），参见 603711.0009。

Goizet等人（2009）在2名无血缘关系的法国散发性纯SPG患者中发现了T297A突变，其中一名为纯合性，另一名为复合杂合性。

.0011 先天性胆汁酸合成缺陷，3

CYP7B1、ARG112TER

台湾婴儿患有先天性胆汁酸合成缺陷-3（CBAS3; 613812），Ueki et al.（2008）在CYP7B1基因的外显子3中鉴定出纯合的c.538C-T转换，导致arg112到ter（R112X）的取代。通过 CYP7B1 和 CYP7A1 基因的外显子组测序发现的突变在父母中以杂合状态存在。在 102 个对照中未发现该突变。