PERCHING 综合症; PERCHING

CRISPONI/寒冷引起的出汗综合症 3，前；CIS3，前

有证据表明栖息综合征（PERCHING）是由染色体 7p15 上的 KLHL7 基因（611119）纯合突变引起的。

KLHL7基因杂合突变可引起成人发病的色素性视网膜炎-42（RP42；612943）。

▼ 说明

PERCHING 综合征是一种常染色体隐性遗传多系统疾病，其特征为整体发育迟缓、面部特征畸形、进食和呼吸困难、整体生长不良、轴向张力减退和关节挛缩。即使在家庭内部，这些特征也各不相同，还可能包括色素性视网膜炎、心脏或泌尿生殖系统异常以及异常出汗。PERCHING 缩写词的每个字母代表 2 个重要的表型元素：姿势和腭异常；眼球突出和肠内管依赖性/喂养问题；呼吸窘迫和色素性视网膜炎；挛缩和弯曲指；超远距症和多毛症；宫内生长迟缓（IUGR）/生长障碍和智力障碍/发育迟缓；火痣和神经畸形；以及面部格式塔/做鬼脸和泌尿生殖系统异常（Jeffries et al., 2019）。婴儿期或幼儿期死亡经常发生，但也有报道存活到三十岁。一些特征，如挛缩、颅面畸形和严重喂养困难，让人想起Bohring-Opitz综合征（605039）（Kanthi等人，2019年和Buers等人，2020年总结）。

▼ 命名法

根据Angius等人（2016）的临床发现，PERCHING综合征以前被称为Crisponi/cold-induced出汗综合征-3（CISS3）；由于 KLHL7 突变患者很少出现寒冷引起的出汗，因此将其重新命名。

▼ 临床特征

Angius 等人（2016）报道了来自 4 个无关近亲土耳其家庭的 5 名患者，其表型让人想起 Crisponi 综合征（见 272430）。患者在婴儿期就出现体温过高和口咽肌异常阵发性收缩，导致喂养和吞咽困难。其他特征包括弯曲指、关节挛缩、脸颊饱满、上颚高拱和鼻梁凹陷。三名患者在 7 至 24 个月大时死亡。其中一名死者在 12 个月大时没有任何证据表明患有色素性视网膜炎，但 2 名幸存儿童分别在 4 岁和 6 岁时患上色素性视网膜炎。其中 1 名色素性视网膜炎患者的父母进行眼科检查，未发现视网膜异常迹象；另一名患有色素性视网膜炎的患者的父母未能参加研究。没有患者表现出寒冷引起的出汗。

Bruel et al.（2017）报道了来自4个无关家庭的6名PERCHING综合征患者。两名同胞在出生后第一年死亡，两名同胞在 19 岁和 22 岁时存活，其余 2 名无关的患者是儿童。所有患者在出生后不久就出现宫内生长迟缓（IUGR）、呼吸和喂养困难（通常需要饲管）、畸形特征和挛缩，这些都让人想起 Bohring-Opitz 综合征。畸形特征包括小头畸形、眼距过远、眼球突出、斜视、鼻孔前倾、下颌小/后缩、腭异常、耳位低、面无表情、多毛症和火痣。骨骼特征包括肘部弯曲、僵硬的固定关节和姿势以及弯曲指。其他特征包括反复感染、癫痫发作（在某些情况下）、轴向张力减退以及各种心脏或泌尿生殖系统异常，例如间隔缺损和尿道下裂、隐睾和膀胱输尿管反流。一名患者患有严重的感音神经性耳聋，瞳孔对光反射几乎消失。脑部影像显示胼胝体变薄，脑室增大；2 名成年同胞患有结节性异位。这些发现扩大了与该疾病相关的表型。没有患者出现因寒冷引起的出汗或体温过高的情况。

Kanthi et al.（2019）报道了一名患有栖息综合症的 3 岁男孩。他出生后不久就出现了明显的喂养问题、反复发烧、寒冷引起的出汗和整体发育迟缓。显着的畸形特征包括三角脸、头发稀疏和色素减退、前额突出、火痣、多毛、拱形眉毛、下垂的嘴角和狭窄的上颚。他还出现发育迟缓、痉挛、指尖弯曲和挛缩等症状。脑部影像学显示脑室周围结节性异位、白质体积减少、髓鞘形成延迟和胼胝体变薄；他的视网膜也出现了色素变化。作者指出了与 Bohring-Opitz 综合征的表型相似性，并指出这是唯一一份证实 KLHL7 突变患者因寒冷而出汗的报告。

Jeffries 等人（2019）报道了 2 名兄弟姐妹，其父母为危地马拉人，患有 PERCHING 综合征。他们出生时就出现 IUGR、小头畸形、畸形特征和肌张力低下。两名患者均因严重吞咽困难而需要使用饲管。他们的智力发育受损、语言能力极差、缺乏头部控制，严重损害了他们的全球发展。其他神经系统异常包括异常姿势、轴向肌张力减退和周围肌张力增高、反射亢进和惊吓反应过度。1 名同胞出现面部表情和皱褶。两人还患有睡眠呼吸暂停等睡眠障碍，以及反复感染和呼吸困难。畸形特征包括下颌微缩/后缩、耳朵位置低且后旋、鼻梁扁平、鼻梁凹陷、中面部发育不全、距距过远、下斜睑裂、火焰痣和腭部异常。一名同胞患有眼部异常，包括远视、眼球震颤、散光和上睑下垂。骨骼特征包括关节挛缩、紧握的手、弯曲指、斜指和重叠脚趾。脑部影像显示，一名同胞胼胝体变薄，另一名同胞脑室扩大；两人都没有癫痫发作或寒冷引起的出汗。

▼ 遗传

Angius等（2016）和Jeffries等（2019）证实PERCHING综合征为常染色体隐性遗传。

▼ 分子遗传学

Angius等（2016）在来自4个无关的土耳其近亲家族的5名PERCHING综合征患者中鉴定出KLHL7基因的4个不同的纯合突变（611119.0004-611119.0007）。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并与家族中的疾病分开。其中一个突变导致蛋白质截短，大部分 KELCH 结构域丢失，而 3 个突变是影响 KELCH 结构域的错义突变。错义突变的体外表达研究表明，它们具有与野生型相似的亚细胞定位，并与CUL3（603136）共定位。Angius et al.（2016）推测突变干扰了底物的识别和结合，导致底物泛素化失败。

Bruel等人（2017）在来自4个不相关的PERCHING综合征家族的6名患者中鉴定出KLHL7基因的纯合突变（参见例如611119.0008和611119.0009）。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，在所有家族中都与该疾病分离。这些突变包括移码、剪接位点和无义突变，预计会导致功能丧失；它们发生在 BACK 或 Kelch-repeat 域中，而不是 BTB 域中。没有进行变异的功能研究和患者细胞的研究。

Kanthi等人（2019）在一名近亲婚生的患有PERCHING综合征的3岁男孩中发现了KLHL7基因BTB结构域（611119.0010）的纯合框内缺失。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。它不存在于 1000 基因组计划、外显子组测序计划或 gnomAD 数据库中，也不存在于包含 481 个人的内部外显子组数据库中。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。

Jeffries 等人（2019）在 2 名患有 PERCHING 综合征的同胞中，其父母可能是远亲的危地马拉人，在 KLHL7 基因（R326X；R326X；611110.0011）。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。尚未进行该变体的功能研究和患者细胞的研究，但预计会导致无义介导的 mRNA 衰变和功能丧失。