瓦登堡综合征，2A 型; WS2A
瓦登堡综合征，IIA 型
不伴有反乌托邦的瓦登堡综合症
WS2
该条目使用数字符号（#）是因为有证据表明2A型瓦登堡综合征（WS2A）是由编码小眼症相关转录因子（MITF）的基因杂合突变引起的；156845）在染色体 3p13 上。
蒂茨白化耳聋综合征（TADS；Tietz albinism-deafness Syndrome）是一种高度重叠的疾病 103500），也是由MITF基因杂合突变引起的。
▼ 说明
瓦登堡综合征2型（WS2）是一种常染色体显性遗传性听觉色素综合征，以头发、皮肤和眼睛的色素异常为特征；先天性感音神经性听力损失；以及不存在“内眦异位”，即眼内眦的横向移位，这在其他一些 WS 形式中可见（Read 和 Newton 的评论，1997 年以及 Pingault 等人，2010 年的评论）。
瓦登堡综合征 1-4 型的临床变异
Waardenburg 综合征分为 4 种主要表型。瓦登堡综合征1型（WS1; 193500）的特点是头发色素异常，包括白发和过早变白；虹膜色素变化，例如虹膜异色症和亮蓝眼睛；先天性感音神经性听力损失；WS 2 型（WS2）与 1 型的区别在于不存在反乌托邦。WS型3（WS3; 148820）患有内眦异位症，其特征是存在上肢异常。WS型4（WS4; 277580），也称为 Waardenburg-Shah 综合征，具有先天性巨结肠疾病的附加特征（Read 和 Newton，1997 以及 Pingault 等，2010 的评论）。
2 型瓦登堡综合征的遗传异质性
2 型瓦登堡综合征是一种遗传异质性疾病。WS2B（600193）已映射至染色体1p。WS2C（606662）已映射至染色体8p23。WS2D（608890）是由染色体8q11上的SNAI2基因（602150）突变引起的。WS2E（611584）是由染色体22q13上的SOX10基因（602229）突变引起的。WS2F（619947）是由染色体12q21上的KITLG基因（184745）突变引起的。
▼ 临床特征
Arias（1971）根据是否存在内眦异位提出了两种类型的Waardenburg综合征。Hageman 和 Delleman（1977）提供的家庭数据支持 2 种类型的划分：I 型，患有内眦异位；和II型，无反乌托邦内眦。II型耳聋的发生率较高。
在对来自 21 个 WS II 型家庭的 81 名个人进行的一系列个人研究中，与来自 8 个 I 型家庭的 60 名个人研究的患者进行比较，Liu 等人（1995）得出结论，感音神经性听力损失（77%）和虹膜异色症（47） %）在 WS II 型中比在 I 型中更常见。另一方面，白色额发和皮肤斑块在 I 型中更常见。
Reynolds 等人（1995）回顾了他们收集的 26 个 WS1 和 8 个 WS2 家族。与之前发现的相比，受 WS2 影响的个体耳聋更为频繁且严重。两组中均没有人患有神经管缺陷或唇裂和/或腭裂。然而，5个家庭的12人出现了先天性巨结肠（WS4）的一些体征或症状。他们的数据使 Reynolds 等人（1995）得出结论，使用 W 指数来区分受影响的 WS1 和 WS2 个体可能存在问题，因为（1）受影响和未受影响个体的 W 指数得分范围在 WS1 内有相当大的重叠和 WS2 家族，以及（2）相当数量的受影响和未受影响的 WS2 个体表现出与反乌托邦内眦一致的 W 指数得分。
Tassabehji等人（1994）报告了2个无亲属关系的WS 2型家庭。两人都有典型的WS2，伴有听力损失、虹膜异色、白发、皮肤色素减退和过早变白的各种组合。两者都没有反乌托邦眼角。
Song等（2016）通过系统文献检索发现，Waardenburg综合征患者听力损失的患病率因基因型而异：MITF突变导致WS2患者的听力损失患病率为89.6%。
伴有眼部白化病的 2 型瓦登堡综合征
Lewis（1978）在一个白人亲属的连续3代中发现了7名受影响的男性和5名受影响的女性。与X染色体连锁Nettleship-Falls型眼白化病（300500）一样，患者表现出视力下降、畏光、眼球震颤、虹膜半透明、斜视、远视屈光不正和白化眼底伴黄斑中心凹发育不全。皮肤病变显示大黑素体，如 X染色体连锁眼白化病。这种眼白化病的特点是耳聋，伴有前庭功能减退、未暴露区域也有雀斑、视神经发育不良和显性遗传。（在 LEOPARD 综合征（151100）中，前庭功能正常。）
Bard（1978）以多种方式描述了一种非典型瓦登堡综合征的亲属。尽管鼻根突出，但一名受影响的人存在内眼角或下泪点的异位。有些人的脸上苍白的皮肤上出现了引人注目的雀斑。有症状的前庭障碍是另一个不寻常的特征。Lewis（1989）表达了这样的观点：Bard（1978）所报道的瓦登堡综合征的家庭实际上患有这种疾病。Lewis（1989）还被告知另外两个小家庭患有这种综合症。Goldberg（1966）描述了一个具有明显眼部白化病的 Waardenburg 综合征家族。
Morell 等人（1997）提出了 Bard 家族临床发现的更新（1978）。耳聋是感音神经性和先天性的。虹膜异色是 1 名同胞的一个显着特征，其中出现了节段性虹膜双色和完全异色。大多数受影响的个体表现出虹膜透照缺陷。一些人的眼底色素减退是轻度的，另一些人是中度的，还有一些人是严重的。几乎所有受影响的人都有斜视和视力缺陷。照片中的一个人有明显的白色额发，这是瓦登堡综合症的特征。在该家族中，Morell等（1997）发现了Waardenburg综合征和眼皮肤白化病的双基因遗传；参见分子遗传学。
▼ 测绘
对少数 WS II 型家系的研究未能显示其与 WS 1 型已定位的染色体 2q37 上的 ALPP（171800）和/或 PAX3 基因（606597）有联系（Farrer et al., 1992；塔萨贝吉等人，1993）。
在对 2 个 WS II 型家系的研究中，Hughes 等人（1994）证明了与位于染色体 3p14.1-p12 上的一组微卫星标记的连锁。D3S1261 在 1 个大型 II 型家族中在 0.0 重组时给出了 6.5 的最大 Lod 分数。在第二个较小的家族中，相邻标记 D3S1210 在 0.0 重组时的 lod 得分为 2.05。小鼠小眼症基因的人类同源物（MITF；156845）对应到同一区域。Asher和Friedman（1990）指出，由于表型相似，小眼症（mi）是Waardenburg综合征的可能模型；mi 等位基因有很多，有些是显性的，有些是隐性的，它们以各种方式相互作用和互补，产生一系列表型，包括白毛、过早变白、眼睛无色素和听力损失。
▼ 分子遗传学
Tassabehji 等人（1994）在 2 个患有 2A 型 Waardenburg 综合征的家庭的受影响成员中证明了 MITF 基因（156845.0001 和 156845.0002）的杂合突变。Hughes 等人（1994）报道了其中一个家庭。遗传为常染色体显性遗传。
Tassabehji等人（1995）在对134名听觉色素综合征先证者的研究中检测到7个家族中有MITF突变（参见例如156845.0004和156845.0008），其中5个家族具有明确的WS2。作者得出的结论是，WS2 具有异质性，大约 20% 的病例是由 MITF 基因突变引起的。
Lalwani 等人（1998）在患有 WS2A 的印度第 3 代家族的受影响个体中，鉴定出 MITF 基因（156845.0007）中 R214X 突变的杂合性。作者指出，Nobukuni 等人（1996）更早地在一个北欧家庭中报道了这种突变。在这两个家庭中，听力损失是最常见的发现，其次是眼部色素障碍。后者在两个家族之间存在显着差异，虹膜异色症发生在印度家族 11 名受影响成员中的 8 名和欧洲家族 14 名受影响成员中的 4 名中。
George等人（2016）研究了2个无亲缘关系的家系，其中父母均具有WS2A特征，且携带MITF杂合突变（156845.0003和156845.0010-156845.0012）。每个家庭中还有 1 名受影响的孩子遗传了父母的两种突变；2例复合杂合子患儿表现有缺损、石骨症、小眼畸形、大头畸形、白化病、耳聋（COMMAD；617306）。
瓦登堡综合征，2A 型，伴有眼部白化病，双基因
Morell等人（1997）通过研究Bard（1978）报道的家族，证明了明显的双基因遗传是由MITF基因（156845.0005）外显子8中1-bp缺失的杂合性和R402Q纯合性或杂合性的组合产生的。酪氨酸酶基因多态性（TYR；606933.0009），一种功能上显着的多态性，与适度降低的酪氨酸酶催化活性相关，并且也是 MITF 中 1-bp 缺失的杂合子。Morell et al.（1997）提出WS2-OA表型是由转录因子MITF基因和其调节基因TYR之间双基因相互作用的结果。
关联待确认
有关 KITLG 基因变异在 2 型瓦登堡综合征中可能发挥的作用的讨论，请参见 184745.0008。
排除研究
Farrer等（1994）对41个WS1家系和26个WS2家系的染色体2q35上的PAX3基因（606597）内及其侧翼的微卫星标记进行了分型，根据患者的W指数，根据患者的W指数，根据是否存在反乌托邦定义了WS2家系。通过多位点分析获得的位置评分的异质性评估表明，在 60% 的所有 WS 家族和 100% 的 WS1 家族中，表型与 PAX3 相关。没有一个 WS2 家族与 PAX3 基因相关。
▼ 发病机制
Tachibana et al.（1996）表明MITF反式激活酪氨酸酶基因（TYR；606933），黑素生成的关键酶，在黑素细胞分化中发挥重要作用。黑色素细胞的缺乏会影响皮肤、头发和眼睛的色素沉着以及耳蜗的听力功能。因此，WS2的色素减退和听力损失很可能是MITF突变引起的黑素细胞分化异常的结果。
▼ 命名法
Hughes et al.（1994）发现WS2具有异质性，在不同家族的不同位点有突变。他们建议将对应到3p13的II型Waardenburg综合征命名为WS2A，将未连锁的形式暂时命名为“WS2B”。WS2B（600193）在这里用于指定染色体1p上的一个基因座。
