VPS50, EARP/GARPII 复合体子单元; VPS50
卷曲螺旋结构域含有蛋白质 132; CCDC132
SYNDETIN
KIAA1861
HGNC 批准基因符号：VPS50
细胞遗传学定位：7q21.2-q21.3 基因组坐标（GRCh38）：7:93,232,366-93,361,123（来自 NCBI）
▼ 说明
VPS50是内体相关回收蛋白（EARP）复合物的关键组成部分，其功能是将内吞囊泡回收回质膜（Schindler et al., 2015）。
▼ 克隆与表达
Nagase等人（2001）通过对从大小分级的胎脑cDNA文库中获得的克隆进行测序，获得了VPS50克隆，他们将其命名为KIAA1861。转录本的 5 引物末端含有重复元件，推导的蛋白质含有 557 个氨基酸。RT-PCR ELISA 检测到所有成人和胎儿组织以及所有特定大脑区域中 KIAA1861 的表达。
Schindler et al.（2015）将VPS50称为“syndetin”，源自希腊语“syndeo”，意思是连接或系绳。推导的 964 个氨基酸的蛋白质具有 α 螺旋 N 端和 C 端区域，由结构较少的中间区域连接。Syndetin 与 VPS54（614633）关系最密切，其功能是将内化的货物逆向运输至高尔基体。蛋白质印迹分析检测到所有 15 个小鼠组织中存在可变的 Syndetin 表达。荧光标记的 Syndetin 与内体 Rab4a（179511）共定位于分散在大鼠海马神经元体细胞和树突细胞质中的病灶中。
▼ 基因功能
Schindler等人（2015）通过生化和蛋白质相互作用分析发现，syndetin与ANG2（VPS51；VPS51；EARP复合体中的VPS52（615738）、VPS52（603443）和VPS53（615850）的比例为1:1:1:1。他们指出，ANG2、VPS52 和 VPS53 还与高尔基相关逆行蛋白（GARP）复合物中的 VPS54 相互作用，该复合物参与内体向跨高尔基体的运输。Syndetin 不与 VPS54 相互作用，但酵母 2-杂交分析表明 Syndetin 和 VPS54 均优先与 VPS53 相互作用。转染HeLa细胞的活细胞成像显示荧光标记的转铁蛋白（TF; 190000）在内化后 3 分钟就进入了 Syndetin 和 RAB4A 阳性的内吞室。通过小干扰 RNA 敲低 HeLa 细胞中 EARP 复合物中的 Syndetin 或任何其他蛋白质，可减少所有其他复合物成分的量。合成蛋白的敲低也会导致内化转铁蛋白的积累并抑制转铁蛋白受体（TFRC；190010）到细胞表面。Schindler et al.（2015）得出结论，syndetin和VPS54分别在EARP和GARP复合物中发挥作用，定义其内吞囊泡的定向运动。
▼ 测绘
Hartz（2015）根据VPS50序列（GenBank AK000104）与基因组序列（GRCh38）的比对，将VPS50基因定位到染色体7q21.2-q21.3。
▼ 分子遗传学
2 名无血缘关系的儿童患有神经发育障碍，包括小头畸形、癫痫发作和新生儿胆汁淤积（NEDMSC；619685），Schneeberger et al.（2021）鉴定出VPS50基因的纯合突变（616465.0001和616465.0002）。这些突变是通过外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，在两个家族中都与疾病分离。这两者都不存在于 gnomAD 数据库中。患者来源的成纤维细胞显示正常的 VPS50 mRNA 水平，但几乎检测不到 VPS50 蛋白，表明突变蛋白不稳定或降解。EARP 复合物中 VPS50 相互作用伙伴的蛋白质水平也降低，表明 EARP 功能受损。虽然转铁蛋白受体（TFRC；190010）在患者细胞中正常，TFRC 存在缺陷且延迟回收，与 EARP 复合体功能受损一致。患者细胞中的溶酶体功能正常。
▼ 等位基因变异体（2个精选例子）：
.0001 伴有小头畸形、癫痫发作和新生儿胆汁淤积的神经发育障碍
VPS50、IVS21AS、GT、-1
一名来自印度南部的非亲属父母所生的 2 岁男孩（患者 1），患有神经发育障碍，伴有小头畸形、癫痫发作和新生儿胆汁淤积（NEDMSC；619685），Schneeberger et al.（2021）在VPS50基因的内含子21中发现了纯合的G-to-T颠换（c.1978-1G-T, NM_017667.4），导致剪接缺陷。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。它不存在于 gnomAD 数据库中。对患者细胞的分析表明，该突变导致27个残基的框内缺失（Leu660_Leu686del）。患者来源的成纤维细胞显示正常的 VPS50 mRNA 水平，但几乎检测不到 VPS50 蛋白。EARP 复合物中 VPS50 相互作用伙伴的蛋白质水平也降低，表明 EARP 功能受损。虽然转铁蛋白受体（TFRC；190010）在患者细胞中正常，TFRC 存在缺陷且延迟回收，与 EARP 复合体功能受损一致。患者已故的妹妹显然患有类似的疾病，但无法获得 DNA。
.0002 伴有小头畸形、癫痫发作和新生儿胆汁淤积的神经发育障碍
VPS50、3-BP DEL、1823CAA
一名 2.2 岁男孩（患者 2），父母来自奥地利同一地区，患有神经发育障碍，伴有小头畸形、癫痫发作和新生儿胆汁淤积（NEDMSC；619685），Schneeberger et al.（2021）鉴定出一个纯合的3-bp框内缺失（c.1823_1825delCAA, NM_017667.4），导致残基丢失（Thr608del）。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。它不存在于 gnomAD 数据库中。患者来源的成纤维细胞显示正常的 VPS50 mRNA 水平，但几乎检测不到 VPS50 蛋白。EARP 复合物中 VPS50 相互作用伙伴的蛋白质水平也降低，表明 EARP 功能受损。虽然转铁蛋白受体（TFRC；190010）在患者细胞中正常，TFRC 存在缺陷且延迟回收，与 EARP 复合体功能受损一致。
