肌病，肌原纤维，6；MFM6
有证据表明肌原纤维肌病-6（MFM6）是由染色体 10q26 上的 BAG3 基因（603883）杂合突变引起的。
▼ 说明
6 号肌原纤维肌病是一种常染色体显性遗传性严重神经肌肉疾病，其特征是在第一个十年内发病，出现快速进行性全身和近端肌无力、呼吸功能不全、心肌病以及与肌无力相关的骨骼畸形。肌肉活检显示纤维型分组、Z 线破坏和丝状包涵体，腓肠神经活检显示神经病变，通常伴有巨大的轴突神经元。大多数患者在第二个十年受到严重影响，需要心脏移植、通气和/或轮椅（Jaffer 等人总结，2012）。
有关肌原纤维肌病（MFM）的表型描述和遗传异质性讨论，请参见 MFM1（601419）。
▼ 临床特征
Selcen等人（2009）报道了3名无血缘关系的儿童，2名男孩和1名女孩，患有早发性快速进展性肌原纤维肌病。第一批患者从小就开始用脚趾走路。在他十几岁的时候，他就患上了限制性心肌病，并在 13 岁时接受了心脏移植手术。两年后，他出现严重的弥漫性肌肉无力和萎缩、膝盖和脚踝挛缩、双侧膈肌麻痹和呼吸功能不全。第二位患者13岁时就诊，出现脊柱侧弯、脊柱僵硬、容易疲劳。14 岁时，她出现限制性呼吸功能不全，15 岁时，她出现说话鼻音过多，以及中轴和逐渐严重的远端肌无力（多于近端肌无力）。肌电图传导研究显示肌病运动单位电位，神经传导研究显示轴突和脱髓鞘性周围神经病变。心电图显示肥厚型心肌病。第三位患者从幼儿时期起就用脚趾走路。从7岁起，他的腿部逐渐无力、易疲劳，并出现踝关节外翻畸形。11 岁时，他出现中度近端肌肉无力、胸椎侧弯和脊柱僵硬，主要影响颈部区域。心电图显示限制性心肌病，伴有轻微的肺动脉和二尖瓣反流。他的症状进展迅速，到了 12 岁时，他的肢体轴向和近端肌肉、肩胛翼明显无力，用力肺活量降低。他在 13 岁时死于呼吸功能不全和胸部感染。Selcen 等人（2009）指出，所有 3 名患者的血清肌酸激酶均显着升高。骨骼肌活检显示营养不良性变化，包括纤维尺寸变化、纤维分裂、坏死纤维、内部细胞核和结构改变，包括用小而致密的颗粒或较大的透明团块或无定形材料替代正常肌原纤维标记。许多异常纤维表现出强烈的嗜刚果癖，与β-折叠片的存在一致。异常纤维对 Bag3 显示出强烈的异位免疫反应性。电子显微镜研究表明，受影响最小的肌纤维显示出 Z 盘流动和肌原纤维之间小的多形性致密结构的积累，更严重受影响的纤维具有被肌原纤维残余物包围的小型多形性致密结构的大湖。还观察到凋亡细胞核。
Odgerel et al.（2010）报道了来自3个无关家庭的4名MFM6患者。其中一名患者是一位意大利女孩，此前曾被Sabatelli等人（1992）报道过。在 5 岁至 12 岁之间，所有人都患有骨骼肌病，伴有严重的全身和近端肌肉无力和萎缩、呼吸功能不全以及心肌病。肌肉活检显示结蛋白异常（DES；125660）-阳性夹杂物和肌原纤维破裂，Z 线流动丧失。所有患者还存在周围神经病变，伴有轴突缺失、髓鞘薄弱和神经活检显示巨大轴突。两名患者在青少年时期接受了心脏移植手术，并且依赖呼吸机；另外两名患者分别于 9 岁和 20 岁时死亡。
Lee et al.（2012）报道了一名患有肌原纤维肌病的中国女孩。6 岁时，她因近端肌肉无力而出现行走困难，但 12 岁时仍能行走。上肢和下肢均受到影响。她的跟腱迅速挛缩，脊柱侧弯导致脊柱活动受限。其他特征包括肥厚性心肌病、QT间期延长和轻度限制性肺病。神经传导研究和肌电图提示存在神经源性轴突疾病。骨骼肌活检显示纤维萎缩、局灶性肌原纤维紊乱和 1 型纤维占优势。电子显微镜显示电子致密颗粒丝状材料的肌浆积聚和微核肌原纤维变性。腓肠神经活检显示一些大的有髓纤维轴突病变，偶尔有带有薄髓鞘的巨大轴突。
Jaffer等人（2012）报告了5例MFM6患者，其中包括Selcen等人（2009）先前描述的1名男孩和2名受影响的姐妹。这些患者在儿童晚期或青春期早期出现快速进展的心肌病和全身骨骼肌无力。尽管早期运动发育正常，但患者在儿童早期因步进步态而表现出脚趾行走。由于肌肉无力而出现骨骼异常，如大小关节挛缩、脊柱侧凸、高弓足等。周围神经病变的体征包括远端感觉障碍和反射减退，主要是下肢。呼吸系统损害很严重，通常需要夜间通气。肌电图显示慢性神经源性改变，2 例患者的腓肠神经活检显示轴突缺失和薄髓鞘巨轴突。肌肉活检显示纤维类型分组、小萎缩纤维、内部细胞核、肉芽肿物质的积累、肌原纤维损失和 Z 线流动。
Semmler et al.（2014）报道了一名患有相对轻微的 MFM6 的男性。他在 34 岁时出现下肢远端无力，随后发展为影响上肢和下肢的近端肌肉无力。肌肉活检显示空泡、核心样病变和一些坏死纤维；超微结构检查显示管丝状堆积、Z 盘流动和颗粒丝状物质的堆积。该患者还患有轴突感觉运动性多发性神经病，表现为振动感下降和共济失调步态，但腓肠神经活检未显示巨大轴突。他没有心脏或呼吸肌受累。
▼ 遗传
Selcen et al.（2009）确定MFM6是一种常染色体显性遗传疾病。这种突变在大多数受影响的患者中从头发生，但有报道称，该突变是从未受影响的体细胞嵌合体父母身上遗传的（Odgerel et al., 2010）。
▼ 分子遗传学
Selcen等人（2009）在3名无关的儿童期发病的快速进展性肌原纤维肌病患者中发现了相同的BAG3基因杂合突变（P209L；603883.0001）。其中 2 名患者的父母均不存在该突变，表明是从头发生的；第三名患者的父母 DNA 无法获得。
Odgerel et al.（2010）在来自 3 个不相关家族的 4 名 MFM6 患者中发现了杂合 P209L 突变。该突变在 2 名患者中重新发生。两兄弟遗传了未受影响的父亲的突变，父亲的突变是体细胞嵌合体，在外周血淋巴细胞中表达水平为17%。
Lee等人（2012）在一名患有肌原纤维肌病的中国女孩身上发现了BAG3基因的新杂合P209L突变。
Jaffer等人（2012）在4名MFM6患者中发现了杂合的P209L突变。其中一名患者的一个妹妹也受到同样的影响，但无法获得 DNA。他们的父亲在 30 岁时死于类似但较轻微的疾病，这表明他可能是由于这种突变而产生的体细胞嵌合体。
Semmler等人（2014）在一名成年发病的MFM6男性中发现了BAG3基因中的从头杂合错义突变（P209Q；603883.0010）。
▼ 动物模型
Homma et al.（2006）表明Bag3在横纹肌中显着表达，并与Z椎间盘共定位。Bag3基因纯合性破坏的小鼠发育正常，但出生后病情恶化，1至2周龄时生长明显迟缓，4周龄时死亡。Bag3缺陷小鼠出现了暴发性肌病，其特征是非炎症性肌原纤维变性并伴有细胞凋亡特征。培养的成肌细胞中 Bag3 表达的敲低增加了诱导分化时的细胞凋亡，表明 Bag3 是维持肌管存活所必需的，并证实了 Bag3 在肌肉中的细胞自主作用。Homma et al.（2006）的结论是，虽然BAG3不是肌肉发育所必需的，但它对于维持成熟的骨骼肌似乎至关重要。
