SORTILIN 相关的 VPS10 结构域受体 3；SORCS3
SORCS RECEPTOR 3
KIAA1059
HGNC 批准的基因符号：SORCS3
细胞遗传学定位：10q25.1 基因组坐标（GRCh38）：10:104,641,290-105,265,242（来自 NCBI）
▼ 说明
SORCS3基因编码液泡蛋白分选10受体家族的成员（Hampe等人总结，2001）。
▼ 克隆与表达
含VPS10结构域的受体，包括分拣蛋白（SORT1; 602458）和分拣蛋白相关受体（SORL1; 602005），得名于酵母液泡蛋白分选蛋白-10，该蛋白参与羧肽酶Y从高尔基体到液泡的分选。通过EST数据库检索2个VPS10蛋白Sorcs1（606283）和Sorcs2（606284）的小鼠序列（Hermey et al., 1999；Rezgaoui et al., 2001）、Hampe et al.（2001）鉴定了3种新的人类VPS10结构域受体。其中两个是 小鼠 Sorcs1 和 Sorcs2 的直系同源物；第三个被指定为 SORCS3。Hampe et al.（2001）指出，所有哺乳动物的 VPS10 结构域都携带一个 N 端信号肽，用于易位到内质网中。受体之间最大的相似之处在于 VPS10 结构域的 C 端部分，该部分包含 12 个半胱氨酸残基，其特征间距在从酵母到人类的所有 VPS10 蛋白中都是保守的。SORCS1 和 SORCS3 具有最大的同源性。SORCS2 具有相同的域组成，但相似度较低。SORT1 和 SORTL1 缺乏 SORCS 蛋白的富含亮氨酸结构域，并且它们的 VPS10 结构域相关性较低。
Kikuno等人（1999）从大脑cDNA文库中克隆了人类SORCS3 cDNA，并将其命名为KIAA1059，发现它编码推导的1,297个氨基酸的蛋白质。
Westergaard等人（2005）使用SDS-PAGE和N端测序表明，全长人SORCS3是在转染的CHO细胞中作为前体合成的。该前体在晚期高尔基体区室中的 arg92 和 ala93 之间裂解后转化为成熟形式并分泌。
Breiderhoff等人（2013）利用亚细胞分级分析表明Sorcs3定位于小鼠海马神经元的突触后密度（PSD）。
▼ 测绘
Kikuno等（1999）通过辐射杂交分析将SORCS3基因定位到染色体10。通过电子PCR，Hampe等（2001）将BAC克隆内的基因定位到染色体10q23.3。
▼ 基因功能
Westergaard et al.（2005）发现细胞表面受体SORCS3与神经生长因子（NGF）结合；162030）和NGF前结构域。SORCS3 不结合其自身的前肽，并且它不依赖于前肽裂解来与配体相互作用。此外，SORCS3通常在没有前肽的情况下进行加工。免疫细胞化学分析表明，SORCS3 在细胞表面占主导地位并参与表面膜的功能事件，但 SORCS3 不参与细胞内分选或蛋白质转运。
Breiderhoff et al.（2013）通过蛋白质组学分析证明Sorcs3与Psd95（DLG4; 602887）通过Sorcs3胞质部分的最后4个氨基酸，其中包含推定的PDZ结构域结合基序。Sorcs3还与Pick1（605926）交互并影响其在PSD上的定位。Sorcs3 与 Psd95 和 Pick1（与谷氨酸受体定位有关的转换因子）的相互作用表明，Sorcs3 参与 PSD 的细胞内蛋白质运输，例如 AMPA 受体的分选。
▼ 生化特征
Januliene等人（2017）利用电子显微镜分析表明，大多数人类SORCS3颗粒是二聚体，只有少量单体颗粒。在相同的分辨率范围内，SORCS3 二聚体表现出与人类 SORCS1 几乎相同的构象。全长 SORCS 受体也在细胞中形成二聚体，因为可以从转染的 HEK293 细胞中分离出 Sorcs1、Sorcs2 和 Sorcs3 的同二聚体和异二聚体。
▼ 分子遗传学
有关 SORCS3 基因突变与发育性脑病和癫痫性脑病之间可能关联的讨论（参见 308350），请参见 606285.0001。
▼ 动物模型
Breiderhoff et al.（2013）发现Sorcs3 -/- 小鼠能够存活并具有生育能力，没有明显的异常。Sorcs3 -/- 海马在 PSD 中没有显示出解剖学改变或蛋白质表达改变。电生理记录显示，Sorcs3 -/- 小鼠中 NMDAR（见 138249）依赖性和 MGLUR（见 604473）依赖性长期抑郁消失。行为测试显示 Sorcs3 -/- 小鼠的空间学习和记忆受损，恐惧消退增加。
Christiansen等人（2017）通过电生理学和免疫组织化学分析表明，Sorcs3缺陷导致小鼠CA1突触基础突触传递随年龄而减少。此外，Sorcs3 -/- 海马突触表现出年龄依赖性增强的突触促进作用，并减少了 CA1 突触响应重复刺激的突触抑制。这些结果表明 Sorcs3 -/- 末端的 AMPA 受体迁移率增加。然而，Sorcs3 -/- 小鼠齿状回的基础突触传递和短期突触可塑性仅略有降低。此外，Sorcs3 -/- 小鼠海马的抑制网络是完整的，并且 CA1 突触和齿状回没有表现出重大差异。这些结果表明，与海马中的 GABA 能机制相比，Sorcs3 是 CA1 突触中的区域特异性基因，主要通过调节谷氨酸受体功能，以年龄依赖性方式发挥作用。
Subkhangulova等人（2018）发现Sorcs1和Sorcs3双敲除（DKO）小鼠以预期的孟德尔比例出生，并且具有活力和生育能力。DKO 小鼠出生时体重正常，但与野生型相比，断奶时和整个成年期体重较轻。DKO 小鼠以及 Sorcs1 和 Sorcs3 单敲除小鼠没有表现出典型的肥胖，但它们都表现出身体成分改变和肥胖增加。这种表型在 DKO 小鼠中比在单一 KO 小鼠中更为突出，这是由于能量底物偏好的变化和脂质作为代谢燃料的使用减少造成的。这种代谢表型在20周龄时就很明显，并且随着年龄的增长而明显加剧。Sorcs1和Sorcs3在下丘脑中共表达，它们的缺失增加了下丘脑中Agrp（602311）和Klf4（602253）的表达，导致DKO小鼠对瘦素的食物摄入量减少以及耐冷能力减弱。Sorcs1和Sorcs3在表达Agrp的神经元中表达，并与Trkb（NTRK2；NTRK2；600456）在野生型小鼠中。作者提出，Trkb 与 Sorcs1 和 Sorcs3 的相互作用影响了其细胞内运输并改变了其亚细胞定位，导致野生型小鼠中 Bdnf（113505）信号传导下调。因此，Sorcs1 和 Sorcs3 的缺失增加了 Trkb 的表面暴露，并增强了 DKO 神经元中的 Bdnf 信号传导。增强的 Bdnf 信号转而通过靶向下丘脑神经元中的 Klf4 诱导 Agrp 表达，最终损害 DKO 小鼠的能量稳态。
▼ 等位基因变异体（1个精选示例）：
.0001 意义不明的变体
SORCS3、THR1037SER
该变异被归类为意义不明的变异，因为其对发育性脑病和癫痫性脑病（见308350）的贡献尚未得到证实。
Alfadhel et al.（2018）在 2 个兄弟中发现了 c.3110C-G 颠换（c.3110C-G, NM_014978. 2）在SORCS3基因中，导致thr1037-to-ser（T1037S）替换。该突变是通过自合子/外显子组分析发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分离。gnomAD 或沙特人类基因组计划数据库中不存在该变体。先证者的成纤维细胞经过几次传代后具有不寻常的星形形状，特别是在高葡萄糖培养基中生长时，并且在所有培养基条件下生长缓慢。与野生型成纤维细胞相比，它们的活力也降低。转染携带该突变的 SORCS3 的野生型成纤维细胞也比模拟转染的成纤维细胞生长得更慢。这位20个月大的先证者出生时生长参数平均，阿普加评分良好。3 个月大时，他出现细支气管炎、小头畸形、肌张力低下和发育迟缓。5个月大时，他出现婴儿痉挛症。他患有胃食管反流和反复肺炎。7 个月时的脑部 MRI 显示髓鞘形成延迟和脑萎缩，脑电图显示弥漫性减慢、多灶性癫痫样放电和与碎片性高度心律失常一致的慢棘波。癫痫发作用左乙拉西坦、氨己烯酸、地西泮和吡哆醇治疗，部分改善。20个月大时，他被送往医院，几天后因吸入性肺炎死亡。入院时检查发现，他身材矮小、瘦弱，伴有中枢肌张力减退和痉挛性四肢瘫痪。代谢检查结果不明确。先证者的哥哥在两岁时因类似的表现而去世。
